Absorption Temaz, transport, distribution de médicaments. Mécanismes d'absorption des substances médicamenteuses Transport des substances médicamenteuses jusqu'au site d'action

Les mécanismes d'absorption (mécanismes de transport des substances médicinales) sont présentés dans la Fig. 2.3.

Le mécanisme de transport le plus courant des médicaments est la diffusion passive à travers les membranes des cellules de la paroi intestinale (entérocytes). Le taux d'absorption dans ce cas est proportionnel au gradient de concentration des substances et dépend largement de leur solubilité dans la membrane (elles sont plus facilement absorbées par diffusion passive substances lipophiles non polaires ).

Riz. 2.3.

UN - la diffusion; DANS - filtration; AVEC - transport actif; D – pinocytose

En règle générale, les électrolytes qui sont dans un état non dissocié subissent une diffusion. La solubilité et le degré d'ionisation d'un médicament sont déterminés par le pH du contenu de l'estomac et des intestins. Il faut souligner que les médicaments sont bien absorbés par diffusion passive dans le rectum, qui sert de base à l'administration rectale des médicaments. Les types de transport passif sont présentés dans la Fig. 2.4.

Riz. 2.4.

L'eau, les électrolytes et les petites molécules hydrophiles (par exemple l'urée) sont transportées dans le sang par un autre mécanisme : filtration à travers les pores dans l'épithélium intestinal. La filtration à travers les pores est importante pour l’absorption des médicaments dont le poids moléculaire est inférieur à 100 Da et s’effectue selon un gradient de concentration.

Utilise des mécanismes spécialisés dans les membranes cellulaires pour dépenser de l’énergie afin de transporter des ions ou des molécules spécifiques contre un gradient de concentration. Il se caractérise par la sélectivité et la saturation. Lors du transport actif, il existe une compétition entre les substances pour le mécanisme général de transport (par exemple lors de l'absorption de certaines vitamines et minéraux). Le degré d'absorption dépend de la dose du médicament, car le phénomène de « saturation des protéines porteuses » est possible. Les caractéristiques du transport actif sont présentées dans la Fig. 2.5.

Mécanisme d'aspiration principal xénobiotiques (substances médicinales synthétisées) – diffusion passive. Pour substances d'origine naturelle, Comme les acides aminés, les vitamines, les microéléments essentiels, etc., l'organisme dispose de mécanismes de transport actifs spécialisés. Dans ce cas, la principale voie d'absorption est le transport actif, et la diffusion passive ne commence à jouer un rôle qu'à des concentrations très élevées.

Les médicaments contenant de grosses molécules ou les complexes d'un médicament comportant une grosse molécule de transport sont absorbés par pinocytose. Dans ce cas, il se produit une invagination de la membrane des cellules épithéliales intestinales et la formation d'une vésicule (vacuole) remplie de liquide emprisonné avec le médicament. La vacuole migre à travers le cytoplasme de la cellule vers le côté opposé et libère son contenu dans l'environnement interne de l'organisme. Cependant, la pinocytose n'est pas essentielle à l'absorption des médicaments et n'est utilisée que

dans de rares cas (par exemple, lors de l'absorption d'un complexe de cyanocobalamine avec une protéine - facteur Castle interne).

Riz. 2.5.

Les technologies modernes à libération contrôlée dans la production de médicaments utilisent des techniques technologiques telles que :

• utilisation d'excipients;
• granulation;
• microencapsulation;
• utilisation d'un pressage spécial;
• revêtement avec des coquilles, etc.

Avec leur aide, vous pouvez modifier le temps de désintégration du comprimé, le taux de dissolution ou de libération du médicament, le lieu de libération et la durée du séjour dans une certaine zone du tractus gastro-intestinal (au-dessus de la fenêtre d'absorption). Et cela, à son tour, détermine la vitesse et l'intégralité de l'absorption, la dynamique de la concentration du médicament dans le sang, c'est-à-dire biodisponibilité du médicament. Pour certains médicaments, les comprimés sont créés à partir de microparticules aux propriétés adhésives qui « collent » à la membrane muqueuse, ou de comprimés qui gonflent tellement dans l'estomac qu'ils flottent à la surface et (ou) ne peuvent pas traverser le sphincter pylorique jusqu'à l'intestin. La vitesse à laquelle les comprimés se désintègrent dans l’estomac dépend de la manière dont ils sont produits. Ainsi, les comprimés ordinaires (comprimés) sont plus résistants que les comprimés triturés (moulés). La vitesse de délitage dépend également des excipients utilisés pour conférer les propriétés nécessaires au mélange de comprimés (coulabilité, plasticité, compressibilité, taux d'humidité, etc.).

Les comprimés entériques sont préparés en les enrobant d'un enrobage gastro-résistant ou en comprimant des granulés ou des microcapsules préalablement enrobés de tels enrobages. Si nécessaire, les coques peuvent fournir un délai de dissolution plus long que l'heure que le comprimé passe dans l'estomac. L'enrobage peut être assez épais, par exemple un enrobage de sucre, qui a parfois une masse supérieure à celle du noyau du comprimé contenant la substance médicamenteuse. Les enveloppes en film mince (moins de 10 % du poids du comprimé) peuvent être constituées de cellulose, de polyéthylène glycols, de gélatine, de gomme arabique, etc. En sélectionnant la coque et en introduisant des substances supplémentaires, il est possible de ralentir l'augmentation de la concentration de la substance active dans le sang, ce qui est important pour réduire le risque de développer une réaction indésirable, et (ou) décaler le temps pour atteindre le maximum de plusieurs heures s'il est nécessaire de prolonger l'effet du médicament et ainsi de réduire la fréquence d'administration afin d'augmenter l'observance. Les comprimés à libération prolongée (retard), par exemple, sont généralement préparés en comprimant des microgranules du médicament dans une enveloppe biopolymère ou en les distribuant dans une matrice biopolymère. Avec la dissolution progressive (couche par couche) de la base ou de l'enveloppe, des portions successives de la substance médicinale sont libérées. Les méthodes d'administration modernes de haute technologie permettent d'obtenir une libération progressive et uniforme du médicament, par exemple en créant une pression osmotique à l'intérieur de la capsule contenant la substance active. Sur la base de ce principe, de nouvelles formes posologiques des médicaments bien connus nifédipine (Corinfar Uno), indapamide (Indapamide retard-Teva), piribedil (Pronoran®), tamsulosine (Omnic Okas), glipizide (Glibenez retard), trazodone (Trittiko) a été créé. Une libération contrôlée peut être obtenue en utilisant des microcapsules contenant une substance médicamenteuse enrobée d'un polymère spécial dans des comprimés. Une fois la couche externe dissoute, le liquide commence à s'écouler dans la capsule et, à mesure que le noyau se dissout, le médicament est progressivement libéré et diffusé à travers la membrane de la capsule. Le principal facteur limitant la production et l'utilisation de telles formes posologiques reste l'exigence de libération de la totalité du principe actif lors du passage du comprimé à travers les principaux sites d'absorption du médicament dans le tractus gastro-intestinal - 4 à 5 heures.

Ces dernières années, des systèmes de nanoparticules ont été utilisés pour l’administration de médicaments. Les nanoparticules lipidiques (liposomes) présentent des avantages évidents en raison de leur degré élevé de biocompatibilité et de polyvalence. Ces systèmes permettent la création de produits pharmaceutiques pour une administration locale, orale, par inhalation ou parentérale. L'innocuité et l'efficacité prouvées des médicaments à base de liposomes en ont fait des candidats attrayants pour les produits pharmaceutiques, ainsi que pour les vaccins, les produits diagnostiques et les nutraceutiques. Un liposome dans une cellule est montré sur la Fig. 2.6. Les liposomes sont similaires aux vésicules composées de plusieurs, quelques ou une seule bicouche phospholipidique. La nature polaire du noyau permet une meilleure délivrance de molécules médicamenteuses polaires qui doivent être encapsulées. Le médicament encapsulé dans un liposome est présenté sur la Fig. 2.7. Les molécules amphiphiles et lipophiles se dissolvent dans la bicouche phospholipidique en fonction de leur affinité pour les phospholipides. La formation de niosomes bicouches est possible avec la participation de tensioactifs non ioniques au lieu de phospholipides.

Riz. 2.6.

Riz. 2.7.

Des problèmes technologiques particuliers sont posés aux développeurs par les médicaments combinés contenant plusieurs substances actives qui nécessitent des conditions différentes pour une absorption optimale. Bien entendu, si les exigences concernant le lieu et le moment d'absorption sont les mêmes pour les composants, vous pouvez simplement compriméer le mélange ou, si nécessaire (par exemple pour limiter le contact entre les composants lors du stockage), pré-granuler et encapsuler le Composants. Si les composants nécessitent différentes parties du tractus gastro-intestinal pour une absorption optimale, les comprimés sont alors pressés à partir de granulés avec des taux de dissolution différents. Dans ce cas, il est également possible d'utiliser des technologies de comprimés multicouches ou à libération contrôlée. En règle générale, la composition d'un médicament combiné ne comprend pas de composants qui affectent négativement la sécurité, l'absorption ou l'action pharmacologique des uns et des autres.

Si les composants d’un médicament complexe doivent être absorbés à des moments différents (mais au même endroit dans le tractus gastro-intestinal), il n’existe alors aucune alternative à une administration séparée.

Administration sublinguale utilisé pour la nitroglycérine, car le médicament pénètre immédiatement dans la circulation sanguine générale, en contournant la paroi intestinale et le foie. Cependant, la plupart des médicaments ne peuvent pas être pris de cette façon car ils sont moins actifs ou irritants.

Administration rectale utilisé dans les cas où le patient ne peut pas prendre le médicament par voie orale en raison de nausées, d'une incapacité à avaler ou s'il ne peut pas manger (par exemple, après une intervention chirurgicale). Dans un suppositoire rectal, le médicament est mélangé à une substance à bas point de fusion qui se dissout après insertion dans le rectum. La fine membrane muqueuse du rectum est bien approvisionnée en sang, de sorte que le médicament est absorbé rapidement, contournant le foie dès le premier passage.

Voie d'injection ( administration parentérale ) comprend les méthodes d'administration de médicaments par voie sous-cutanée, intramusculaire et intraveineuse. Contrairement à l'administration orale, les médicaments administrés par voie parentérale pénètrent dans la circulation sanguine en contournant la paroi intestinale et le foie, de sorte qu'une telle administration s'accompagne d'une réponse plus rapide et plus reproductible. L'administration parentérale est utilisée dans les situations suivantes : le patient ne peut pas prendre de médicaments par voie orale, le médicament doit pénétrer dans l'organisme rapidement et à une certaine dose, et il est également mal ou imprévisiblement absorbé.

À injections sous-cutanées l'aiguille est insérée sous la peau et le médicament pénètre dans les capillaires puis est emporté par la circulation sanguine. L'administration sous-cutanée est utilisée pour de nombreux médicaments protéiques, tels que l'insuline, qui, lorsqu'ils sont pris par voie orale, sont digérés dans le tractus gastro-intestinal. Les médicaments destinés à de telles injections peuvent être des suspensions ou des complexes relativement insolubles : cela est nécessaire pour ralentir leur entrée dans le sang (de plusieurs heures à plusieurs jours ou plus) et réduire la fréquence d'administration.

Si vous devez administrer une grande quantité de médicaments, injections intramusculaires préférable aux injections sous-cutanées. Pour de telles injections, une aiguille plus longue est utilisée.

À injections intraveineuses l'aiguille est insérée directement dans la veine. Ceci est techniquement plus difficile à réaliser que d’autres méthodes d’administration, en particulier chez les personnes présentant des veines fines, mobiles ou sclérotiques. La voie d'administration intraveineuse, une injection unique ou un goutte-à-goutte continu, est le meilleur moyen d'administrer le médicament à sa destination prévue rapidement et à une dose précise.

Administration transdermique utilisé pour les médicaments qui peuvent être introduits dans l’organisme à l’aide d’un patch appliqué sur la peau. Ces médicaments, parfois mélangés à des produits chimiques pour faciliter la pénétration à travers la peau, pénètrent dans la circulation sanguine lentement et continuellement pendant des heures, des jours, voire des semaines, sans injection. Cependant, certaines personnes ressentent une irritation cutanée au niveau du site de contact avec le patch. De plus, avec cette administration, le médicament peut ne pas être délivré assez rapidement à travers la peau. Seuls les médicaments prescrits à des doses quotidiennes relativement faibles, tels que la nitroglycérine (pour l'angine de poitrine), la nicotine (pour arrêter de fumer) et le fentanyl (pour soulager la douleur), sont administrés par voie transdermique.

Certains médicaments, tels que les gaz anesthésiques généraux et les traitements contre l'asthme en aérosol, peuvent être administrés dans le corps. par inhalation (inhalation). Ils pénètrent dans les poumons et de là dans la circulation sanguine. Relativement peu de médicaments sont pris de cette façon.

Taux d'absorption constant (À a) caractérise le taux d'entrée du site d'injection dans le sang.

Le diagramme pharmacocinétique des médicaments est présenté sur la Fig. 2.8.

Riz. 2.8. Pharmacocinétique des médicaments(schème)

Distribution, métabolisme, excrétion des médicaments

La distribution change avec une augmentation de la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique (méningite, encéphalite, traumatisme crânien, choc, caféine, aminophylline) et une diminution de la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique (prednisolone, insuline).

Les composés hydrophiles pénètrent moins bien la barrière hémato-encéphalique (incidence moindre d'effets secondaires sur le système nerveux central).

La distribution change lorsque le médicament s'accumule de manière excessive dans les tissus (composés lipophiles) en cas d'obésité. Volume de distribution du médicament ( V d) caractérise le degré de son absorption par les tissus à partir du plasma sanguin (sérum). V d ( V d = D/C 0) – le volume conditionnel de liquide dans lequel la totalité de la dose du médicament qui pénètre dans l'organisme doit être dissoute ( D ) à la mv sérique (C0). La répartition évolue avec l'hypoprotéinémie (hépatite, jeûne, glomérulonéphrite, vieillesse), l'hyperprotéinémie (maladie de Crohn, polyarthrite rhumatoïde), l'hyperbilirubinémie.

Les phases de biotransformation des médicaments sont présentées sur la Fig. 2.9. Le métabolisme des médicaments lipophiles évolue avec la pathologie hépatique (il est nécessaire de réduire la dose des médicaments ou la fréquence des doses) et l'administration simultanée de plusieurs médicaments. De nombreuses vitamines, en particulier la vitamine B6, sont des cofacteurs des enzymes métabolisant les médicaments. Ainsi, les aliments riches en vitamine B6 augmentent le taux de dégradation de la lévodopa. Cela réduit la concentration de dopamine dans le sang. La gravité des effets des médicaments antiparkinsoniens est réduite. D’un autre côté, une carence en vitamine B6 peut réduire le taux de métabolisme de médicaments tels que l’isoniazide et d’autres.

Liquidation totale des médicaments (C1 t) caractérise le taux de nettoyage du médicament du corps. Il existe des fonctions rénales (Clr) et extrarénales ( Cl er) les clairances, qui reflètent l'excrétion d'une substance médicamenteuse, respectivement, par l'urine et d'autres voies (principalement la bile). La clairance totale est la somme des clairances rénale et extrarénale. Demi-vie ( T 1/2) - le temps nécessaire pour réduire de moitié la concentration du médicament dans le sang dépend de la constante du taux d'élimination ( T 1/2 = 0,693/K el) . Constantes du taux d'élimination (À el) et excrétion (À mangé) caractérisent respectivement le taux de disparition du médicament de l'organisme par biotransformation et excrétion, le taux d'excrétion dans l'urine, les selles, la salive, etc. L'élimination des médicaments hydrophobes change avec la pathologie hépatique (il est nécessaire de réduire la dose médicaments ou la fréquence des doses), insuffisance cardiaque.

L'élimination des médicaments change avec l'administration simultanée de médicaments qui inhibent l'activité des enzymes hépatiques microsomales (cimétidine). L'excrétion des médicaments hydrophiles change avec les changements du pH urinaire, une diminution de la sécrétion tubulaire active (hypoxie, infection, intoxication). La réabsorption et la sécrétion d'électrolytes et de non-électrolytes dans le néphron sont illustrées sur la Fig. 2.10.

• Kouznetsova N.V. Pharmacologie clinique. M., 2013.
• Katzung B.G. Pharmacologie fondamentale et clinique. M. : Binom, 1998.

L'absorption est le transfert d'un médicament du site d'administration vers la circulation systémique. Naturellement, par voie d'administration entérale, le médicament libéré à partir de la forme posologique pénètre dans le sang par les cellules épithéliales du tractus gastro-intestinal et est ensuite distribué dans tout le corps. Cependant, même avec les voies d'administration parentérales, pour atteindre le site d'application de son effet pharmacologique, il doit au minimum traverser l'endothélium vasculaire, c'est-à-dire avec n'importe quelle méthode d'administration, pour atteindre la cible. organe, le médicament doit pénétrer à travers diverses membranes biologiques des cellules épithéliales et (ou) endothéliales.

La membrane est représentée par une bicouche de lipides (phospholipides) imprégnée de protéines. Chaque phospholipide possède 2 queues hydrophobes tournées vers l'intérieur et une tête hydrophile.

Il existe plusieurs options pour le passage d'un médicament à travers les membranes biologiques :

Diffusion passive.

Filtration à travers les pores.

Transport actif.

Pinocytose.

Diffusion passive - le principal mécanisme d'absorption des médicaments. Le transfert de médicaments s'effectue à travers la membrane lipidique selon un gradient de concentration (d'une zone de concentration plus élevée vers une zone de concentration plus faible). Dans ce cas, la taille des molécules n'est pas aussi importante qu'avec la filtration (Fig. 2).

Riz. 2. Diffusion passive

Facteurs affectant le taux de diffusion passive :

Surface d'aspiration(le principal site d’absorption de la plupart des médicaments est la partie proximale de l’intestin grêle).

débit sanguin au site d'absorption (dans l'intestin grêle, il est plus gros que dans l'estomac, donc l'absorption est plus importante).

Heure du contact Médicaments avec une surface d'absorption (avec un péristaltisme intestinal accru, l'absorption du médicament diminue et avec un péristaltisme affaibli, elle augmente).

Degré de solubilité Médicaments contenus dans les lipides (la membrane contenant des lipides, les substances lipophiles (non polaires) sont mieux absorbées).

Degré d'ionisation PM. Si un médicament, aux valeurs de pH caractéristiques des environnements corporels, se présente principalement sous une forme non ionisée, il est mieux soluble dans les lipides et pénètre bien à travers les membranes biologiques. Si une substance est ionisée, elle pénètre mal dans les membranes, mais a une meilleure solubilité dans l’eau.

Le gradient de concentration.

Épaisseur de la membrane.

Les fluides corporels dans des conditions physiologiques ont un pH de 7,3 à 7,4. Le contenu de l'estomac et des intestins, l'urine, les tissus enflammés et les tissus en état d'hypoxie ont un pH différent. Le pH du milieu détermine le degré d'ionisation des molécules d'acides faibles et de bases faibles (il y a plus de bases faibles parmi les médicaments que d'acides faibles) selon la formule de Henderson-Hasselbach.

Pour les acides faibles :

pour les bases faibles :

Connaissant le pH du milieu et le pKa de la substance (données tabulaires), il est possible de déterminer le degré d'ionisation du médicament, et donc le degré de son absorption par le tractus gastro-intestinal, sa réabsorption ou son excrétion par les reins à différents valeurs du pH urinaire.

Il s'ensuit qu'il y a beaucoup moins de formes non ionisées d'atropine dans l'environnement acide de l'estomac que les formes ionisées (pour 1 forme non ionisée, il y en a 10 7,7 ionisé), ce qui signifie qu'il ne sera pratiquement pas absorbé dans l'estomac.

Exemple 2.

Déterminez si le phénobarbital (pKa 7,4) sera réabsorbé dans l’urine « acide » (pH 6,4). Le phénobarbital est une base faible.

Il s'ensuit que dans ces conditions il y a 10 fois moins de molécules de phénobarbital non ionisées que de molécules ionisées, elle sera donc mal réabsorbée dans l'urine « acide » et bien excrétée.

En cas de surdosage en phénobarbital, l'acidification des urines est l'une des méthodes de lutte contre l'intoxication.

Filtration réalisée à travers les pores existant entre les cellules épidermiques de la muqueuse gastro-intestinale, de la cornée, de l'endothélium capillaire, etc. (la plupart des capillaires cérébraux n'ont pas de tels pores (Fig. 3)). Les cellules épithéliales sont séparées par des interstices très étroits à travers lesquels passent seules de petites molécules hydrosolubles (urée, aspirine, certains ions).

Riz. 3. Filtration

Transport actif est le transport de médicaments contre un gradient de concentration. Ce type de transport nécessite des coûts énergétiques et la présence d'un système de transfert spécifique (Fig. 4). Les mécanismes de transport actif sont très spécifiques, ils se sont formés au cours de l'évolution de l'organisme et sont nécessaires à la satisfaction de ses besoins physiologiques. Pour cette raison, les médicaments qui pénètrent dans les membranes cellulaires par transport actif sont proches dans leur structure chimique des substances naturelles de l'organisme (par exemple, certains cytostatiques sont des analogues des purines et des pyrimidines).

Riz. 4. Transports actifs

Pinocytose . Son essence est que la substance transportée entre en contact avec une certaine zone de la surface de la membrane et que cette zone se plie vers l'intérieur, les bords de l'évidement se ferment et une bulle avec la substance transportée se forme. Il se détache de la surface externe de la membrane et est transféré dans la cellule (rappelant la phagocytose des microbes par les macrophages). Les médicaments dont le poids moléculaire est supérieur à 1 000 ne peuvent pénétrer dans la cellule que par pinocytose. De cette manière, les acides gras, les fragments de protéines et la vitamine B12 sont transférés. La pinocytose joue un rôle mineur dans l'absorption des médicaments (Fig. 5) .

Riz. 5. Pinocytose

Les mécanismes énumérés « fonctionnent », en règle générale, en parallèle, mais généralement l'un d'eux apporte la contribution prédominante. Lequel dépend du lieu d'administration et des propriétés physico-chimiques du médicament. Ainsi, dans la cavité buccale et l'estomac, la diffusion passive est principalement réalisée et, dans une moindre mesure, la filtration. Les autres mécanismes ne sont pratiquement pas impliqués. Dans l'intestin grêle, il n'y a aucun obstacle à la mise en œuvre de tous les mécanismes d'absorption ci-dessus. Dans le gros intestin et le rectum, les processus de diffusion passive et de filtration prédominent. Ce sont également les principaux mécanismes d’absorption des médicaments par la peau.

Option 2. (inexact)

Inhalation Les formes posologiques suivantes sont administrées :

aérosols (agonistes β-adrénergiques) ;

substances gazeuses (anesthésiques volatils);

poudres fines (cromoglycate de sodium).

Cette méthode d'administration produit à la fois des effets locaux (agonistes adrénergiques) et systémiques (anesthésiques). L'inhalation de médicaments est réalisée à l'aide d'équipements spéciaux (des bombes aérosols les plus simples pour l'auto-administration par les patients aux appareils fixes). Compte tenu du contact étroit de l’air inhalé avec le sang, ainsi que de l’immense surface alvéolaire, le taux de résorption du médicament est très élevé. N'inhalez pas de médicaments ayant des propriétés irritantes. Il ne faut pas oublier que lors de l'inhalation, les substances pénètrent immédiatement dans le côté gauche du cœur par les veines pulmonaires, ce qui crée les conditions propices à la manifestation d'un effet cardiotoxique.

Avantages de la méthode :

développement rapide de l'effet;

possibilité de dosage précis ;

absence d'élimination présystémique.

Inconvénients de cette méthode :

la nécessité d'utiliser des dispositifs techniques complexes (appareils d'anesthésie) ;

risque d'incendie (oxygène).

PHARMACOCINÉTIQUE

Les processus pharmacocinétiques - absorption, distribution, dépôt, biotransformation et excrétion - sont associés à la pénétration des médicaments à travers les membranes biologiques (principalement à travers les membranes cytoplasmiques des cellules). Il existe les méthodes suivantes pour la pénétration des substances à travers les membranes biologiques : diffusion passive, filtration, transport actif, diffusion facilitée, pinocytose (Fig. 1.1).

^ Diffusion passive. Par diffusion passive, les substances pénètrent dans une membrane selon un gradient de concentration (si la concentration d'une substance d'un côté de la membrane est plus élevée que de l'autre, la substance se déplace à travers la membrane d'une concentration supérieure à une concentration inférieure). Ce processus ne nécessite pas d'énergie. Étant donné que les membranes biologiques sont principalement composées de lipides, des substances qui sont solubles dans les lipides et n'ont aucune charge, c'est-à-dire qui pénètrent facilement à travers elles. substances non polaires l et -philes. En revanche, les composés polaires hydrophiles ne pénètrent pratiquement pas directement à travers les lipides membranaires.

Si les LV sont des électrolytes faibles - des acides faibles ou des bases faibles, alors la pénétration de ces substances à travers les membranes dépend du degré de leur ionisation, car seules les molécules non ionisées (non chargées) de la substance traversent facilement la double couche lipidique de la membrane. par diffusion passive.

Le degré d'ionisation des acides faibles et des bases faibles est déterminé par :

1. 
   Valeurs du pH de l'environnement ;
2. 
   constante d'ionisation (K a) des substances.

HA ^ N + +A~

Environnement alcalin

Ionisation des bases faibles

VN + ^ V + N +

La constante d'ionisation caractérise la capacité d'une substance à s'ioniser à une certaine valeur de pH de l'environnement. En pratique, pour caractériser la capacité des substances à s'ioniser, on utilise l'indicateur pK a, qui est le logarithme négatif de K a (-log K a). La valeur pK a est numériquement égale à la valeur du pH du milieu à laquelle la moitié des molécules d'une substance donnée sont ionisées. Les valeurs pKa des acides faibles, ainsi que des bases faibles, varient considérablement. Plus le pKa d’un acide faible est faible, plus il s’ionise facilement, même à des valeurs de pH relativement basses. Ainsi, l'acide acétylsalicylique (pK a = 3,5) à pH 4,5 est ionisé à plus de 90 %, tandis que le degré d'ionisation de l'acide ascorbique (pK a = 11,5) à la même valeur de pH est d'une fraction de pour cent (Fig. 1.2 ). Pour les bases faibles, il existe une relation inverse. Plus le pKa d’une base faible est élevé, plus elle est ionisée, même à des valeurs de pH relativement élevées.

Le degré d'ionisation d'un acide faible ou d'une base faible peut être calculé à l'aide de la formule de Henderson-Hasselbalch :

Cette formule permet de déterminer quel sera le degré de pénétration des médicaments (acides faibles ou bases faibles) à travers les membranes qui séparent les environnements corporels avec des valeurs de pH différentes, par exemple lorsqu'un médicament est absorbé de l'estomac (pH 2) dans le plasma sanguin (pH 7,4).

La diffusion passive de substances polaires hydrophiles est possible à travers les pores de l'eau (voir Fig. 1.1). Ce sont des molécules protéiques situées dans la membrane cellulaire, perméables à l'eau et aux substances qui y sont dissoutes. Cependant, le diamètre des pores aqueux est petit (environ 0,4 nm) et seules de petites molécules hydrophiles (par exemple l'urée) peuvent y pénétrer. La plupart des médicaments hydrophiles, dont le diamètre des molécules est supérieur à 1 nm, ne traversent pas les pores aqueux de la membrane cellulaire. Par conséquent, la plupart des médicaments hydrophiles ne pénètrent pas dans les cellules.

Filtration- ce terme est utilisé à la fois en relation avec la pénétration de substances hydrophiles à travers les pores d'eau de la membrane cellulaire et en relation avec leur pénétration à travers les espaces intercellulaires. La filtration des substances hydrophiles à travers les espaces intercellulaires s'effectue sous pression hydrostatique ou osmotique. Ce processus est essentiel à l'absorption, à la distribution et à l'excrétion des médicaments hydrophiles et dépend de la taille des espaces intercellulaires.

Étant donné que les espaces intercellulaires des différents tissus n’ont pas la même taille, les médicaments hydrophiles sont absorbés à des degrés différents par différentes voies d’administration et sont distribués de manière inégale dans le corps. Par exemple, pro-

Les espaces entre les cellules épithéliales de la muqueuse intestinale sont petits, ce qui rend difficile l'absorption des médicaments hydrophiles de l'intestin vers le sang.

Les espaces entre les cellules endothéliales des vaisseaux des tissus périphériques (muscles squelettiques, tissus sous-cutanés, organes internes) sont assez grands (environ 2 nm) et laissent passer la plupart des médicaments hydrophiles, ce qui assure une pénétration assez rapide des médicaments des tissus dans le sang et du sang vers les tissus. Dans le même temps, dans l'endothélium des vaisseaux cérébraux, il n'y a pas d'espaces intercellulaires. Les cellules endothéliales adhèrent étroitement les unes aux autres, formant une barrière (barrière hémato-encéphalique) qui empêche la pénétration des substances polaires hydrophiles du sang dans le cerveau (Fig. 1.3).

^ Transport actif effectué à l'aide de systèmes de transport spéciaux. Il s'agit généralement de molécules protéiques qui pénètrent dans la membrane cellulaire (voir Fig. 1.1). La substance se lie à une protéine porteuse située à l’extérieur de la membrane. Sous l'influence de l'énergie ATP, un changement dans la conformation de la molécule protéique se produit, ce qui entraîne une diminution de la force de liaison entre le support et la substance transportée et la libération de la substance de l'intérieur de la membrane. De cette manière, certaines substances polaires hydrophiles peuvent pénétrer dans la cellule.

Le transport actif de substances à travers une membrane présente les caractéristiques suivantes : spécificité (les protéines de transport se lient et transfèrent sélectivement

Seules certaines substances sont transportées à travers la membrane), la saturation (lorsque toutes les protéines porteuses sont liées, la quantité de substance transportée à travers la membrane n'augmente pas), se produit à contre-courant du gradient de concentration, nécessite de l'énergie (elle est donc inhibée par les poisons métaboliques) .

Le transport actif est impliqué dans le transfert à travers les membranes cellulaires de substances nécessaires au fonctionnement cellulaire, telles que les acides aminés, les sucres, les bases pyrimidiques et puriques, le fer et les vitamines. Certains médicaments hydrophiles pénètrent dans les membranes cellulaires par transport actif. Ces médicaments se lient aux mêmes systèmes de transport qui transportent les composés ci-dessus à travers les membranes.

^ Diffusion facilitée - le transfert de substances à travers des membranes à l'aide de systèmes de transport, qui s'effectue selon un gradient de concentration et ne nécessite pas d'énergie. Tout comme le transport actif, la diffusion facilitée est un processus saturable spécifique à une substance. Ce transport facilite l'entrée de substances polaires hydrophiles dans la cellule. De cette façon, le glucose peut être transporté à travers la membrane cellulaire.

En plus des protéines porteuses qui effectuent le transport transmembranaire des substances dans la cellule, les membranes de nombreuses cellules contiennent des protéines de transport - P-glycoprotéines, favorisant l’élimination des composés étrangers des cellules. La pompe à glycoprotéine P se trouve dans les cellules épithéliales intestinales, dans les cellules endothéliales des vaisseaux cérébraux qui forment la barrière hémato-encéphalique, dans le placenta, le foie, les reins et d'autres tissus. Ces protéines de transport empêchent l'absorption de certaines substances, leur pénétration à travers les barrières histohématologiques et affectent l'excrétion de substances de l'organisme.

Pinocytose(du grec pino - Je bois). De grosses molécules ou agrégats de molécules entrent en contact avec la surface externe de la membrane et sont entourées par celle-ci pour former une vésicule (vacuole) qui se sépare de la membrane et s'enfonce dans la cellule. Le contenu de la vésicule peut alors être libéré à l’intérieur de la cellule ou de l’autre côté de la cellule vers l’extérieur par exocytose.

^ 1.1. ABSORPTION DE SUBSTANCES MÉDICAMENTEUSES

Succion(absorption, de lat. absorbant - absorber) est le processus par lequel une substance pénètre dans le système sanguin et/ou lymphatique à partir du site d'administration. L'absorption des médicaments commence immédiatement après leur administration dans l'organisme. La vitesse et le degré de son absorption, et finalement la vitesse d'apparition de l'effet, son ampleur et sa durée dépendent de la manière dont L V est introduit dans l'organisme.

^ Voies d'administration des médicaments

Distinguer entéral(via le tube digestif) et parentérale(en contournant le tube digestif) voies d'administration des médicaments.

A. Voies d'administration entérales

Entéral (du grec. entrer - à l'intérieur et enteron - intestin) les voies d'administration comprennent :

• 
  sublingual (sous la langue);
• 
  transbuccal (derrière la joue);

• 
  orale (à l'intérieur, par système)\
• 
  rectale (par le rectum, par rectum).

Les voies d'administration sublinguale et buccale présentent un certain nombre de caractéristiques positives :

• 
  ils sont simples et pratiques pour le patient ;

• 
  les substances administrées par voie sublinguale ou buccale ne sont pas affectées par l'acide chlorhydrique ;
• 
  les substances pénètrent dans la circulation sanguine générale en contournant le foie, ce qui empêche leur destruction prématurée et leur excrétion avec la bile, c'est-à-dire que l'effet dit de premier passage à travers le foie est éliminé (voir page 32) ;
• 
  En raison du bon apport sanguin à la muqueuse buccale, l'absorption du médicament se produit assez rapidement, ce qui garantit un développement rapide de l'effet. Cela permet l'utilisation de telles voies d'administration dans des situations d'urgence.

Administration par voie orale. Lorsque les médicaments sont administrés par voie orale, le principal mécanisme d’absorption des médicaments est la diffusion passive : les substances non polaires sont donc facilement absorbées. L'absorption des substances polaires hydrophiles est limitée en raison de la petite taille des espaces intercellulaires de l'épithélium du tractus gastro-intestinal. Quelques médicaments hydrophiles (lévodopa, dérivé de pyrimidine - fluorouracile) sont absorbés dans l'intestin par transport actif.

L'absorption des composés faiblement acides (acide acétylsalicylique, barbituriques, etc.) commence dans l'estomac, dans l'environnement acide dont la majeure partie de la substance est non ionisée. Mais fondamentalement, l’absorption de tous les médicaments, y compris les acides faibles, se produit dans les intestins. Ceci est facilité par la grande surface d'absorption de la muqueuse intestinale (200 m2) et son apport sanguin intensif. Les bases faibles sont mieux absorbées dans l'intestin que les acides faibles, car dans le milieu alcalin de l'intestin, les bases faibles se trouvent principalement sous forme non ionisée, ce qui facilite leur pénétration à travers les membranes des cellules épithéliales.

L'absorption des substances médicinales est également influencée par leur capacité à se dissoudre dans l'eau (pour atteindre le site d'absorption, les substances doivent être dissoutes dans le contenu intestinal), la taille des particules de la substance et la forme posologique dans laquelle elle est prescrite. Lors de l'utilisation de formes galéniques solides (comprimés, gélules), la vitesse à laquelle elles se désintègrent dans les intestins est d'une grande importance. La désintégration rapide des comprimés (ou gélules) permet d'obtenir une concentration plus élevée de la substance au site d'absorption. Pour ralentir l'absorption et créer une concentration plus constante des médicaments, des formes posologiques à libération retardée (contrôlée) des médicaments sont utilisées. De cette manière, il est possible d'obtenir des médicaments dits à libération prolongée qui, contrairement aux médicaments conventionnels, durent beaucoup plus longtemps

(L'inhibiteur calcique nifédipine dans les formes posologiques conventionnelles est prescrit 3 fois par jour et ses formes prolongées 1 à 2 fois par jour).

Les médicaments ingérés sont exposés à l'acide chlorhydrique et aux enzymes digestives du tractus gastro-intestinal. Par exemple, la benzylpénicilline est détruite par l'acide chlorhydrique du suc gastrique, et l'insuline et d'autres substances de structure polypeptidique sont détruites par les enzymes protéolytiques. Pour éviter la destruction de certaines substances par l'action de l'acide chlorhydrique dans le suc gastrique, elles sont prescrites sous des formes galéniques particulières, notamment sous forme de comprimés ou de gélules à enrobage résistant aux acides. Ces formes posologiques traversent l'estomac sans modification et se désintègrent uniquement dans l'intestin grêle (formes posologiques entériques solubles).

D'autres facteurs peuvent également influencer l'absorption des médicaments dans le tractus gastro-intestinal. Cela dépend notamment de la motilité du tractus gastro-intestinal. Ainsi, l'absorption de nombreux médicaments, notamment les bases faibles (propranolol, codéine...), qui se présentent majoritairement sous forme non ionisée dans le milieu alcalin de l'intestin, se produit plus intensément lorsque la vidange gastrique est accélérée (par exemple, lors de l'utilisation le médicament gastrocinétique métoclopramide). L'effet inverse est observé avec l'introduction de substances qui retardent la vidange gastrique, telles que les bloqueurs M-cholinergiques (par exemple l'atropine). Dans le même temps, une motilité intestinale accrue et, par conséquent, un mouvement accéléré du contenu dans les intestins peuvent nuire à l'absorption des substances lentement absorbées.

La quantité et la composition qualitative du contenu intestinal affectent également l’absorption des médicaments dans le tractus gastro-intestinal. Les composants des aliments peuvent interférer avec l’absorption des médicaments. Ainsi, le calcium, contenu en grande quantité dans les produits laitiers, forme des complexes mal absorbés avec les antibiotiques tétracyclines. Les tanins contenus dans le thé forment des tannates insolubles avec les préparations à base de fer. Certains médicaments affectent considérablement l’absorption d’autres médicaments prescrits en même temps. Ainsi, la roue-tyramine (utilisée dans l'athérosclérose pour réduire le taux de lipoprotéines athérogènes) lie les acides biliaires dans l'intestin et empêche ainsi l'absorption des composés liposolubles, notamment les vitamines K, A, E, D. De plus, elle empêche l'absorption de la thyroxine, de la warfarine et de certains autres LP.

À partir de l'intestin grêle, les substances sont absorbées dans la veine porte et, par la circulation sanguine, pénètrent d'abord dans le foie, puis ensuite dans la circulation systémique (Fig. 1.4). Dans le foie, la plupart des médicaments sont partiellement biotransformés (et en même temps inactivés) et/ou excrétés dans la bile, de sorte que seule une partie de la substance absorbée pénètre dans la circulation systémique. Ce processus est appelé effet de premier passage hépatique ou élimination de premier passage hépatique (l'élimination comprend la biotransformation et l'excrétion).

Étant donné que les substances médicinales ont un effet résorbant seulement après avoir atteint la circulation sanguine systémique (et ensuite distribuées dans les organes et les tissus), le concept biodisponibilité.

Biodisponibilité- une partie de la dose administrée d'une substance médicamenteuse qui atteint la circulation sanguine systémique sous forme inchangée. La biodisponibilité est généralement exprimée en pourcentage. La biodisponibilité de la substance lorsqu'elle est administrée par voie intraveineuse est supposée être de 100 %. Lorsqu'elle est administrée par voie orale, la biodisponibilité est généralement moindre. La littérature de référence fournit généralement des valeurs pour la biodisponibilité des médicaments pour administration orale.

Lorsqu'ils sont administrés par voie orale, la biodisponibilité des médicaments peut être réduite pour diverses raisons. Certaines substances sont partiellement détruites par l'acide chlorhydrique et/ou les enzymes digestives du tractus gastro-intestinal. Certains médicaments ne sont pas bien absorbés dans l'intestin (par exemple, les composés polaires hydrophiles) ou ne sont pas complètement libérés des formes posologiques en comprimés, ce qui peut également expliquer leur faible biodisponibilité. On connaît des substances métabolisées dans la paroi intestinale.

De plus, de nombreuses substances, avant d'entrer dans la circulation systémique, subissent une élimination très intensive lors du premier passage dans le foie et ont pour cette raison une faible biodisponibilité. En conséquence, les doses de ces médicaments lorsqu'elles sont administrées par voie orale dépassent généralement les doses requises pour obtenir le même effet lorsqu'elles sont administrées par voie parentérale ou sublinguale. Ainsi, la nitroglycérine, presque entièrement absorbée par l'intestin, mais éliminée à plus de 90 % lors du premier passage dans le foie, est prescrite par voie sublinguale à la dose de 0,5 mg, et par voie orale à la dose de 6,4 mg.

Pour les caractéristiques comparatives des médicaments, en particulier des médicaments produits par différentes sociétés pharmaceutiques et contenant la même substance à la même dose, le concept est utilisé "bioéquivalence". Deux médicaments sont considérés comme bioéquivalents s’ils ont le même

Biodisponibilité et taux d'absorption constants (caractérisent le taux d'entrée du médicament dans la circulation systémique à partir du site d'injection). Dans ce cas, les médicaments bioéquivalents doivent fournir le même taux d'atteinte de la concentration maximale de la substance dans le sang.

La voie d'administration orale, ainsi que la voie sublinguale, présentent certains avantages par rapport aux voies d'administration parentérales, à savoir qu'elles sont les plus simples et les plus pratiques pour le patient et ne nécessitent pas de stérilité des médicaments ni de personnel spécialement formé. Cependant, seules les substances qui ne sont pas détruites dans le tractus gastro-intestinal peuvent être administrées par voie orale ; de plus, le degré d'absorption est influencé par la lipophile relative du médicament. Les inconvénients de cette voie d'administration comprennent la dépendance de l'absorption des médicaments sur l'état de la membrane muqueuse et de la motilité intestinale, sur le pH de l'environnement et la composition du contenu intestinal, en particulier sur l'interaction avec les composants alimentaires et autres Un inconvénient majeur est également que de nombreux médicaments sont partiellement détruits lors du premier passage dans le foie.

De plus, les médicaments eux-mêmes peuvent affecter le processus de digestion et l’absorption des nutriments, y compris l’absorption des vitamines. Par exemple, les laxatifs osmotiques entravent l'absorption des nutriments de l'intestin, et les antiacides, en neutralisant l'acide chlorhydrique dans le suc gastrique, perturbent le processus de digestion des protéines.

L'utilisation de la voie orale d'administration n'est parfois tout simplement pas disponible chez certains patients (si le patient refuse de prendre des médicaments, avec violation de l'acte de déglutition, vomissements persistants, dans un état inconscient, dans la petite enfance). Dans ces cas, les médicaments peuvent être administrés par une fine sonde gastrique à travers les voies nasales ou par la bouche dans l’estomac et/ou le duodénum.

Administration rectale. Administration de médicaments dans rectum(rectal) est utilisé dans les cas où l'administration orale n'est pas possible (par exemple, lors de vomissements) ou si le médicament a un goût et une odeur désagréables et est détruit dans l'estomac et les intestins supérieurs. Très souvent, la voie d'administration rectale est utilisée en pédiatrie.

Par voie rectale, les substances médicamenteuses sont prescrites sous forme de suppositoires ou de lavements médicamenteux de 50 ml. Lors de l'introduction de substances irritantes pour la muqueuse rectale, elles sont pré-mélangées avec du mucus et chauffées à la température du corps pour une meilleure absorption.

À partir du rectum, les substances médicinales sont rapidement absorbées et pénètrent dans la circulation sanguine générale, contournant le foie à 50 %. La voie rectale n'est pas utilisée pour l'administration de substances médicinales de haut poids moléculaire ayant une structure protéique, lipidique et polysaccharidique, car ces substances ne sont pas absorbées par le gros intestin. Certaines substances sont administrées par voie rectale pour des effets locaux sur la muqueuse rectale, par exemple les suppositoires contenant de la benzocaïne (anesthésique).

B. Voies d'administration parentérales

Les voies d'administration parentérales comprennent :

• 
  intraveineux;
• 
  intra-artériel;
• 
  intrasternale;
• 
  intramusculaire;
• 
  sous-cutané;

• 
  intrapéritonéal;
• 
  sous les membranes du cerveau ; et quelques autres.

Des solutions aqueuses de substances médicinales sont injectées dans une veine. La plupart des médicaments doivent être administrés lentement dans une veine (souvent après dilution préalable du médicament avec une solution de chlorure de sodium ou de glucose).

Cependant, si vous devez créer rapidement une concentration élevée d'un médicament dans le sang, celui-ci est administré rapidement, par jet. L'administration intraveineuse de solutions à grand volume est réalisée par la méthode goutte à goutte (perfusion). Dans ces cas, des systèmes spéciaux avec compte-gouttes sont utilisés pour réguler le débit d'administration. Ce dernier est généralement de 20 à 60 gouttes par minute, ce qui correspond à environ 1 à 3 ml de solution.

Les solutions hypertoniques peuvent être administrées par voie intraveineuse en petites quantités (par exemple, 10 à 20 ml de solution de glucose à 40 %). En raison du risque de blocage vasculaire (embolie), l'administration intraveineuse de solutions huileuses, de suspensions et de solutions aqueuses contenant des bulles de gaz est inacceptable. L'introduction d'agents irritants dans une veine peut conduire au développement d'une thrombose.

La voie d'administration intraveineuse est généralement utilisée dans les soins médicaux d'urgence, mais peut être utilisée en routine et pour un traitement en milieu hospitalier et ambulatoire.

Administration intra-artérielle. L'introduction d'une substance médicinale dans une artère alimentant en sang un organe spécifique permet d'y créer une concentration élevée de la substance active. Des produits de contraste radiologiques et des médicaments antitumoraux sont administrés par voie intra-artérielle. Dans certains cas, les antibiotiques sont administrés par voie intra-artérielle.

Administration intra-sternale (introduction dans le sternum). Cette voie d'administration est utilisée lorsque l'administration intraveineuse n'est pas possible, par exemple chez les enfants et les personnes âgées.

Administration intramusculaire. Les médicaments sont généralement injectés dans la région externe supérieure du muscle fessier. Les médicaments lipophiles et hydrophiles sont administrés par voie intramusculaire. L'absorption des médicaments hydrophiles lors de l'administration intramusculaire se produit principalement par filtration à travers les espaces intercellulaires de l'endothélium des vaisseaux musculaires squelettiques. Les médicaments lipophiles sont absorbés dans le sang par diffusion passive. Le tissu musculaire a un bon apport sanguin et donc l'absorption des substances médicinales dans le sang se produit assez rapidement, ce qui permet de créer une concentration suffisamment élevée de la substance médicinale dans le sang en 5 à 10 minutes.

Des solutions aqueuses (jusqu'à 10 ml) sont administrées par voie intramusculaire et pour assurer un effet à long terme, des solutions et suspensions huileuses sont administrées, ce qui retarde l'absorption de la substance du site d'injection dans le sang (Fig. 1.5). Les solutions hypertoniques et les substances irritantes ne doivent pas être administrées par voie intramusculaire.

Administration sous-cutanée. Lorsqu'ils sont administrés par voie sous-cutanée, les médicaments (lipophiles et hydrophiles) sont absorbés de la même manière (c'est-à-dire par diffusion passive et filtration) que lorsqu'ils sont administrés par voie intramusculaire. Cependant, les substances médicinales sont absorbées un peu plus lentement par le tissu sous-cutané que par le tissu musculaire, car l'apport sanguin au tissu sous-cutané est moins intense que l'apport sanguin aux muscles squelettiques.

Des solutions aqueuses et, avec prudence, des solutions et suspensions huileuses sont injectées par voie sous-cutanée (voir Fig. 1.5). Des récipients en silicone sont implantés dans le tissu sous-cutané ; des formes posologiques solides stériles en comprimés sont implantées dans la région interscapulaire. Les substances irritantes et les solutions hypertoniques ne doivent pas être administrées par voie sous-cutanée.

Administration intrapéritonéale. Des substances sont injectées dans la cavité péritonéale entre ses couches pariétales et viscérales. Cette voie est utilisée par exemple pour administrer des antibiotiques lors d’une chirurgie abdominale.

Introduction sous les membranes du cerveau. Les médicaments peuvent être administrés par voie sous-arachnoïdienne ou sous-durale. Ainsi, en cas de lésions tissulaires infectieuses Et Les membranes du cerveau reçoivent des injections d'antibiotiques qui pénètrent mal la barrière hémato-encéphalique. L’injection sous-arachnoïdienne d’anesthésiques locaux est utilisée pour l’anesthésie rachidienne.

L'administration intraveineuse, intra-artérielle, intrasternale, intramusculaire, sous-cutanée et sous-cutanée nécessite des formes posologiques stériles et est effectuée par du personnel médical qualifié.

Administration par inhalation (de lat. inhaler - inspirez). Les substances gazeuses, les vapeurs de liquides s'évaporant facilement, les aérosols et les suspensions aériennes de solides fins sont administrés par inhalation. L'absorption des médicaments dans le sang à partir de la grande surface des poumons se produit très rapidement. De cette manière, des agents anesthésiques par inhalation sont administrés.

L'administration par inhalation (généralement sous forme d'aérosols) est également utilisée pour affecter la membrane muqueuse et les muscles lisses des voies respiratoires. C’est l’une des façons les plus courantes d’administrer des bronchodilatateurs et des glucocorticoïdes contre l’asthme. Dans ce cas, l'absorption de substances dans le sang n'est pas souhaitable, car elle entraîne des effets secondaires systémiques.

Administration intranasale. Les substances sont administrées dans la cavité nasale sous forme de gouttes ou de sprays intranasaux spéciaux. L'absorption se produit à partir de la membrane muqueuse de la cavité nasale. De cette manière, des préparations de certaines hormones peptidiques sont administrées, prescrites à petites doses. Par exemple, la desmopressine, un analogue de l'hormone antidiurétique du lobe postérieur de l'hypophyse, est utilisée par voie intranasale pour le diabète insipide à une dose de 10 à 20 mcg.

Administration transdermique. Certaines substances médicinales lipophiles sous forme de pommades ou de patchs dosés (systèmes thérapeutiques transdermiques) sont appliquées sur la peau, absorbées depuis sa surface dans le sang (dans ce cas, les substances pénètrent dans la circulation systémique en contournant le foie) et ont un effet de résorption. effet. Récemment, cette voie a été utilisée pour administrer de la nitroglycérine. À l'aide de formes posologiques transdermiques, il est possible de maintenir pendant une longue période une concentration thérapeutique constante du médicament dans le sang et ainsi d'obtenir un effet thérapeutique à long terme. Ainsi, les patchs contenant de la nitroglycérine ont un effet anti-angineux (effet thérapeutique contre l'angine de poitrine) pendant 12 heures.

Il est possible d'administrer des médicaments ionisés par ionophorèse (administration ionophorétique). L'absorption de ces substances après application sur la peau ou les muqueuses se produit sous l'influence d'un faible champ électrique.

De plus, des substances médicamenteuses sont appliquées sur la peau ou les muqueuses pour obtenir une action locale. Dans de tels cas, des formes galéniques spéciales à usage externe sont utilisées (pommades, crèmes, solutions à usage externe, etc.). Dans ce cas, l'absorption du médicament dans le sang n'est pas souhaitable.

Des substances médicinales peuvent également être administrées dans la cavité pleurale (médicaments antituberculeux), dans la cavité de la capsule articulaire (introduction d'hydrocortisone pour la polyarthrite rhumatoïde), dans le corps et dans la lumière de l'organe (par exemple, introduction de ocytocine dans le col et le corps de l'utérus pour arrêter l'hémorragie du post-partum).

^ 1.2. DISTRIBUTION DES MÉDICAMENTS DANS LE CORPS

Après être entrés dans la circulation systémique, les médicaments sont distribués dans divers organes et tissus. La nature de la distribution des médicaments est largement déterminée par leur capacité à se dissoudre dans l'eau ou les lipides (c'est-à-dire leur hydrophilie ou lipophile relative), ainsi que par l'intensité du flux sanguin régional.

Les substances polaires hydrophiles sont inégalement réparties dans le corps. La plupart des médicaments hydrophiles ne pénètrent pas dans les cellules et sont distribués principalement dans le plasma sanguin et le liquide interstitiel. Ils pénètrent dans le liquide interstitiel par les espaces intercellulaires de l'endothélium vasculaire. Dans l'endothélium des capillaires cérébraux, il n'y a pas d'espaces intercellulaires - les cellules endothéliales s'emboîtent étroitement les unes aux autres (il existe des jonctions dites serrées entre les cellules). Cette couche continue de cellules endothéliales forme la barrière hémato-encéphalique (BBB), qui empêche la distribution de substances polaires hydrophiles (y compris les molécules ionisées) dans le tissu cérébral (voir Fig. 1.3). Les cellules gliales remplissent apparemment également une certaine fonction de barrière. Peu de médicaments hydrophiles (par exemple la lévodopa) franchissent cette barrière uniquement par transport actif.

Cependant, certaines zones du cerveau ne sont pas protégées par la barrière hémato-encéphalique. La zone de déclenchement du centre du vomissement est accessible à l'action de substances qui ne pénètrent pas dans la BHE, comme la dompéridone, un antagoniste des récepteurs dopaminergiques. Cela permet à la dompéridone d’être utilisée comme antiémétique sans affecter les autres structures cérébrales. De plus, avec l'inflammation des méninges, la barrière hémato-encéphalique devient plus perméable aux médicaments hydrophiles (cela permet l'administration intraveineuse de sel de sodium de benzylpénicilline pour le traitement de la méningite bactérienne).

En plus de la BHE, le corps possède d'autres barrières histohématiques (c'est-à-dire des barrières séparant le sang des tissus), qui constituent un obstacle à la distribution des médicaments hydrophiles. Il s'agit notamment de la barrière hémato-ophtalmique, qui ne permet pas aux médicaments polaires hydrophiles de pénétrer dans le corps. le tissu oculaire, les barrières hématotesticulaires et placentaires. La barrière placentaire pendant la grossesse empêche la pénétration de certains médicaments polaires hydrophiles du corps de la mère dans le corps du fœtus.

Les substances lipophiles non polaires sont réparties de manière relativement uniforme dans le corps. Ils pénètrent par diffusion passive à travers les membranes cellulaires et sont distribués dans les fluides corporels extracellulaires et intracellulaires. Les médicaments lipophiles traversent toutes les barrières histohématiques, en particulier ils diffusent directement à travers les membranes des cellules endothéliales capillaires dans le tissu cérébral. Les médicaments lipophiles traversent facilement la barrière placentaire. De nombreux médicaments peuvent avoir des effets indésirables sur le fœtus et leur utilisation par les femmes enceintes doit donc être soumise à une surveillance médicale stricte.

La distribution des médicaments est également influencée par l'intensité de l'apport sanguin aux organes et aux tissus. Les médicaments sont distribués plus rapidement dans les organes bien perfusés, c'est-à-dire les organes à apport sanguin intensif, comme le cœur, le foie, les reins, et assez lentement - dans les tissus à apport sanguin relativement faible - le tissu sous-cutané, le tissu adipeux et osseux.

^ 1.3. DÉPÔT DE MÉDICAMENTS DANS LE CORPS

D Lorsqu'ils sont distribués dans l'organisme, certains médicaments peuvent être partiellement retenus et s'accumuler dans divers tissus. Cela se produit principalement en raison de la liaison réversible du médicament aux protéines, aux phospholipides et aux nucléoprotéines des cellules. Ce processus est appelé dépôt. La concentration de la substance sur le lieu de son dépôt (au dépôt) peut être assez élevée. À partir du dépôt, la substance est progressivement libérée dans le sang et distribuée vers d'autres organes et tissus, atteignant notamment le site de son action. Le dépôt peut entraîner une extension (prolongation) de l'action du médicament ou l'apparition d'un effet secondaire. Cela se produit lorsqu'un anesthésique intraveineux est administré - le thiopental de sodium, un composé hautement lipophile qui s'accumule dans le tissu adipeux. Le médicament provoque une anesthésie à court terme (environ 15 minutes), après l'arrêt de laquelle se produit un sommeil post-anesthésique (dans les 2-3 heures), associé à la libération de thiopental du dépôt.

Le dépôt de médicaments dans certains tissus peut entraîner l’apparition d’effets secondaires. Par exemple, les tétracyclines se lient au calcium et s'accumulent dans le tissu osseux. Cependant, ils peuvent perturber le développement du squelette des jeunes enfants. Pour la même raison, ces médicaments ne doivent pas être prescrits aux femmes enceintes.

De nombreux médicaments se lient aux protéines plasmatiques. Les composés acides faibles (anti-inflammatoires non stéroïdiens, sulfamides) se lient principalement à l'albumine (la plus grande fraction des protéines plasmatiques) et aux bases faibles - à la glycoprotéine acide α1 et à certaines autres protéines plasmatiques. La liaison des médicaments aux protéines plasmatiques est un processus réversible qui peut être représenté comme suit :

Complexe médicament-protéine médicament + protéine.

Les complexes substance-protéine ne pénètrent pas à travers les membranes cellulaires et à travers les espaces intercellulaires de l'endothélium vasculaire (ils ne sont pas filtrés dans les capillaires des glomérules rénaux) et constituent donc une sorte de réservoir ou de dépôt de cette substance dans le sang.

Les médicaments liés aux protéines ne présentent pas d'activité pharmacologique. Mais comme cette liaison est réversible, une partie de la substance est constamment libérée du complexe avec la protéine (cela se produit lorsque la concentration de la substance libre dans le plasma sanguin diminue) et a un effet pharmacologique.

La liaison des médicaments aux protéines plasmatiques n’est pas spécifique. Différents médicaments peuvent se lier aux mêmes protéines avec une affinité assez élevée, tandis qu'ils entrent en compétition pour les sites de liaison sur les molécules protéiques et peuvent se déplacer. Dans ce cas, le degré de liaison des substances aux protéines à leurs concentrations thérapeutiques dans le sang est d'une grande importance. Par exemple, le tolbutamide (un agent hypoglycémiant utilisé pour le diabète sucré) est lié à environ 96 % aux protéines du plasma sanguin (alors qu'environ 5 % seulement de la substance est à l'état libre, et donc actif, dans le sang). Avec l'administration simultanée de sulfamides, qui, à des concentrations thérapeutiques, se lient à une fraction importante des protéines du plasma sanguin, le tolbutamide est rapidement déplacé des sites de liaison. Cela entraîne une augmentation de la concentration de tolbutamide TFC libre dans le sang. Le résultat, en règle générale, est un effet hypoglycémiant excessif du médicament, ainsi qu'une cessation plus rapide de son effet, car en même temps la biotransformation et l'excrétion de substances non liées aux protéines du corps sont accélérées. L'administration simultanée de sulfamides et de warfarine, un anticoagulant lié à 99 % aux protéines plasmatiques, est particulièrement dangereuse. Une augmentation rapide de la concentration de warfarine libre (un médicament ayant une faible portée thérapeutique) entraîne une forte diminution de la coagulation sanguine et des saignements.

^ 1.4. BIOTRANSFORMATION DES MÉDICAMENTS

Biotransformation (métabolisme)- modifications de la structure chimique des substances médicinales et de leurs propriétés physiques et chimiques sous l'influence des enzymes corporelles. L'objectif principal de ce processus est la conversion des substances lipophiles, facilement réabsorbées dans les tubules rénaux, en composés polaires hydrophiles, qui sont rapidement excrétés par les reins (non réabsorbés dans les tubules rénaux). Au cours du processus de biotransformation, il y a généralement une diminution de l'activité (toxicité) des substances de départ.

La biotransformation des médicaments lipophiles se produit principalement sous l'influence d'enzymes hépatiques localisées dans la membrane du réticulum endoplasmique des hépatocytes. Ces enzymes sont appelées enzymes microsomales car

Ils sont associés à de petits fragments subcellulaires du réticulum endoplasmique lisse (microsomes), qui se forment lors de l'homogénéisation du tissu hépatique ou des tissus d'autres organes et peuvent être isolés par centrifugation (précipités dans la fraction dite « microsomale »).

Dans le plasma sanguin, ainsi que dans le foie, les intestins, les poumons, la peau, les muqueuses et d'autres tissus, il existe des enzymes non microsomales localisées dans le cytosol ou les mitochondries. Ces enzymes pourraient être impliquées dans le métabolisme des substances hydrophiles.

Il existe deux principaux types de métabolisme des médicaments :

• 
  réactions non synthétiques (transformation métabolique) ;
• 
  réactions de synthèse (conjugaison).

La transformation métabolique comprend les réactions suivantes : oxydation, réduction, hydrolyse. De nombreux composés lipophiles subissent une oxydation dans le foie sous l’influence d’un système enzymatique microsomal appelé oxydases à fonctions mixtes ou monooxygénases. Les principaux composants de ce système sont le cytochrome P-450 réductase et le cytochrome P-450, une hémoprotéine qui lie les molécules médicamenteuses et l'oxygène dans son centre actif. La réaction se produit avec la participation du NADPH. En conséquence, un atome d’oxygène se fixe au substrat (substance médicamenteuse) avec formation d’un groupe hydroxyle (réaction d’hydroxylation).

RH + 0 2 + NADPH + H + -> ROH + H 2 0 + NADP +, où RH est une substance médicamenteuse et ROH est un métabolite.

Les oxydases à fonctions mixtes ont une faible spécificité de substrat. Il existe de nombreuses isoformes du cytochrome P-450 (Cytochrome P-450, CYP), chacune pouvant métaboliser plusieurs médicaments. Ainsi, l'isoforme CYP2C9 est impliquée dans le métabolisme de la warfarine, de la phénytoïne, de l'ibuprofène, le CYP2D6 métabolise l'imipramine, l'halopéridol, le propranolol et le CYP3A4 métabolise la carbamazépine, la cyclosporine, l'érythromycine, la nifédipine, le vérapamil et certaines autres substances. L'oxydation de certains médicaments se produit sous l'influence d'enzymes non microsomales, localisées dans le cytosol ou les mitochondries. Ces enzymes sont caractérisées par une spécificité de substrat, par exemple, la monoamine oxydase A métabolise la noradrénaline, l'adrénaline, la sérotonine, l'alcool déshydrogénase métabolise l'alcool éthylique en acétaldéhyde.

La réduction des substances médicamenteuses peut se produire avec la participation d'enzymes microsomales (chloramphénicol) et non microsomales (hydrate de chloral, naloxone).

L'hydrolyse des médicaments est réalisée principalement par des enzymes non microsomales (estérases, amidases, phosphatases) dans le plasma sanguin et les tissus. Dans ce cas, en raison de l'ajout d'eau, les liaisons ester, amide et phosphate dans les molécules de substances médicinales sont rompues. Les esters subissent une hydrolyse - acétylcholine, suxaméthonium (hydrolysé avec la participation de cholinestérases), amides (procaïnamide), acide acétylsalicylique (voir tableau 1.1).

Tableau 1.1. Les principales voies du métabolisme (biotransformation) des substances médicinales

Acide aux effets antibactériens et anti-inflammatoires. De nombreux médicaments antihypertenseurs, tels que les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (énalapril), sont hydrolysés dans l'organisme pour former des composés actifs. Les promédicaments présentent de nombreux avantages. Très souvent, avec leur aide, les problèmes d'acheminement d'une substance médicinale sur le site de son action sont résolus. Par exemple, la lévodopa est un précurseur de la dopamine, mais contrairement à la dopamine, elle pénètre dans la barrière hémato-encéphalique jusqu'au système nerveux central, où, sous l'action de la DOPA décarboxylase, elle est transformée en substance active - la dopamine.

Parfois, les produits de transformation métabolique sont plus toxiques que les composés d’origine. Ainsi, les effets toxiques des médicaments contenant des groupes nitro (métronidazole, nitrofurantoïne) sont déterminés par les produits intermédiaires de réduction métabolique du N0 2 -rpynn.

Au cours des réactions de biosynthèse (conjugaison), des résidus de composés endogènes (acide glucuronique, glutathion, glycine, sulfates, etc.) ou des groupes chimiques hautement polaires (groupes acétyle, méthyle) sont ajoutés aux groupes fonctionnels de molécules de substances médicinales ou leurs métabolites. Ces réactions se produisent avec la participation d'enzymes (principalement transférases) du foie, ainsi que d'enzymes d'autres tissus (poumons, reins). Les enzymes sont localisées dans les microsomes ou dans la fraction cytosolique (voir tableau 1.1).

La réaction la plus courante est la conjugaison avec l'acide glucuronique. L'ajout de résidus d'acide glucuronique (formation de glucuronides) se produit avec la participation de l'enzyme microsomale UDP-glucuronyltransférase, qui a une faible spécificité de substrat, de sorte que de nombreux médicaments (ainsi que certains composés exogènes, tels que les corticostéroïdes et la bilirubine) entrer dans une réaction de conjugaison avec l'acide glucuronique . Au cours du processus de conjugaison, des composés hydrophiles hautement polaires se forment, qui sont rapidement excrétés par les reins (de nombreux métabolites subissent également une conjugaison). Les conjugués sont généralement moins actifs et toxiques que les médicaments parents.

Le taux de biotransformation des médicaments dépend de nombreux facteurs. En particulier, l'activité des enzymes qui métabolisent les médicaments dépend du sexe, de l'âge, de l'état corporel et de l'administration simultanée d'autres médicaments. Chez l'homme, l'activité des enzymes microsomales est plus élevée que chez la femme, puisque la synthèse de ces enzymes est stimulée par les hormones sexuelles mâles. Par conséquent, certaines substances sont métabolisées plus rapidement chez les hommes que chez les femmes.

Au cours de la période embryonnaire, la plupart des enzymes du métabolisme des médicaments sont absentes ; chez les nouveau-nés, au cours du premier mois de la vie, l'activité de ces enzymes est réduite et n'atteint un niveau suffisant qu'après 1 à 6 mois. Par conséquent, au cours des premières semaines de vie, il n'est pas recommandé de prescrire des médicaments tels que le chloramphénicol (en raison d'une activité enzymatique insuffisante, ses processus de conjugaison sont ralentis et des effets toxiques apparaissent).

L'activité des enzymes hépatiques diminue avec la vieillesse, ce qui entraîne une diminution du taux de métabolisme de nombreux médicaments (pour les personnes de plus de 60 ans, ces médicaments sont prescrits à des doses plus faibles). Dans les maladies du foie, l'activité des enzymes microsomales diminue, la biotransformation de certains médicaments ralentit et leur action augmente et se prolonge. Chez les patients fatigués et affaiblis, la neutralisation des médicaments se fait plus lentement.

Sous l'influence de certains médicaments (phénobarbital, rifampicine, carbamazépine, griséofulvine), une induction (augmentation du taux de synthèse) d'enzymes hépatiques microsomales peut se produire. En conséquence, lorsque d'autres médicaments (par exemple, glucocorticoïdes, contraceptifs oraux) sont prescrits simultanément avec des inducteurs d'enzymes microsomales, le taux métabolique de ces derniers augmente et leur effet diminue. Dans certains cas, le taux métabolique de l'inducteur lui-même peut augmenter, entraînant une diminution de ses effets pharmacologiques (carbamazépine).

Certains médicaments (cimétidine, chloramphénicol, kétoconazole, éthanol) réduisent l'activité des enzymes métabolisantes. Par exemple, la cimétidine est un inhibiteur de l'oxydation microsomale et, en ralentissant le métabolisme de la warfarine, peut augmenter son effet anticoagulant et provoquer des saignements. Les substances (furanocoumarines) contenues dans le jus de pamplemousse sont connues pour inhiber le métabolisme de médicaments tels que la cyclosporine, le midazolam, l'alprazolam et, par conséquent, renforcer leur effet. Lors de l'utilisation simultanée de médicaments avec des inducteurs ou des inhibiteurs du métabolisme, il est nécessaire d'ajuster les doses prescrites de ces substances.

Le taux de métabolisme de certains médicaments est déterminé par des facteurs génétiques. Une section pharmacologie est apparue - pharmacogénétique, dont l'une des tâches est d'étudier la pathologie des enzymes du métabolisme des médicaments. Les modifications de l’activité enzymatique sont souvent le résultat d’une mutation du gène qui contrôle la synthèse de l’enzyme. La violation de la structure et de la fonction de l'enzyme est appelée enzymopathie (enzymopathie). Avec les enzymopathies, l'activité enzymatique peut être augmentée, auquel cas le processus de métabolisme des substances médicinales est accéléré et leur effet est réduit. À l'inverse, l'activité des enzymes peut être réduite, ce qui entraînera la destruction des substances médicinales plus lentement et leur effet augmentera jusqu'à l'apparition d'effets toxiques. Les caractéristiques de l'action des substances médicinales chez les personnes présentant une activité enzymatique génétiquement modifiée sont présentées dans le tableau. 1.2.

Tableau 1.2. Réactions particulières du corps aux médicaments dues à un déficit génétique de certaines enzymes

Les médicaments et leurs métabolites sont excrétés (excrétés) du corps principalement par l'urine (excrétion rénale), ainsi que par la bile dans la lumière intestinale.

Excrétion rénale. L'excrétion des médicaments et de leurs métabolites par les reins se fait par trois processus principaux : la filtration glomérulaire, la sécrétion active dans les tubules proximaux et la réabsorption tubulaire.

Filtration glomérulaire. Les médicaments dissous dans le plasma sanguin (à l'exception des substances associées aux protéines plasmatiques et aux composés de haut poids moléculaire) sont filtrés sous pression hydrostatique à travers les espaces intercellulaires de l'endothélium des capillaires des glomérules rénaux et pénètrent dans la lumière des tubules. Si ces substances ne sont pas réabsorbées par les tubules rénaux, elles sont excrétées dans les urines.

Sécrétion active. Par sécrétion active, la plupart des substances excrétées par les reins sont libérées dans la lumière des tubules. Les substances sont sécrétées dans les tubules proximaux à l'aide de systèmes de transport spéciaux selon un gradient de concentration (ce processus nécessite de l'énergie). Il existe des systèmes de transport distincts pour les acides organiques (pénicillines, salicylates, sulfamides, diurétiques thiazidiques, furosémide, etc.) et les bases organiques (morphine, quinine, dopamine, sérotonine, amiloride et plusieurs autres substances). Au cours du processus d'excrétion, les acides organiques (ainsi que les bases organiques) peuvent se déplacer de manière compétitive de leur connexion avec les protéines de transport, ce qui réduit l'excrétion de la substance déplacée.

Réabsorption (réabsorption). Les médicaments sont réabsorbés à travers les membranes des tubules rénaux par diffusion passive selon un gradient de concentration. Ainsi, les composés lipophiles non polaires sont réabsorbés car ils pénètrent facilement dans les membranes des cellules épithéliales des tubules rénaux. Les substances polaires hydrophiles (y compris les composés ionisés) ne sont pratiquement pas réabsorbées et sont excrétées par l'organisme. Ainsi, l'excrétion par les reins d'acides faibles et de bases faibles est directement proportionnelle au degré de leur ionisation et dépend donc largement du pH de l'urine.

/La réaction acide de l'urine favorise l'excrétion des bases faibles (par exemple, les alcaloïdes de la nicotine, l'atropine, la quinine) et empêche l'excrétion des acides faibles (barbituriques, acide acétylsalicylique). Pour accélérer l'excrétion des bases faibles par les reins, la réaction urinaire doit être modifiée V côté acide (pH urinaire plus faible). Le chlorure d'ammonium est généralement prescrit dans de tels cas. À l'inverse, s'il est nécessaire d'augmenter l'excrétion d'acides faibles, du bicarbonate de sodium et d'autres composés sont prescrits qui déplacent la réaction urinaire vers le côté alcalin (augmentent le pH de l'urine). L'administration intraveineuse de bicarbonate de sodium, notamment, est utilisée pour accélérer l'élimination des barbituriques ou de l'acide acétylsalicylique en cas de surdosage.

La réabsorption de certaines substances endogènes (acides aminés, glucose, acide urique) s'effectue par transport actif.

Excrétion par le tractus gastro-intestinal. De nombreux médicaments (digoxine, tétracyclines, pénicillines, rifampicine, etc.) sont excrétés avec la bile dans la lumière intestinale (sous forme inchangée ou sous forme de métabolites et de conjugués) et sont partiellement excrétés de l'organisme avec les excréments. Cependant, certaines substances peuvent être réabsorbées lors de leur nouveau passage dans le foie.

Excrété avec la bile dans la lumière intestinale, etc. Ce processus cyclique est appelé circulation entérohépatique (intestinale-hépatique). Certaines substances (morphine, chloramphénicol) sont excrétées dans la bile sous forme de conjugués avec l'acide glucuronique (glucuronides), qui sont hydrolysés dans l'intestin pour former des substances actives, qui sont à nouveau réabsorbées. Ainsi, la circulation entérohépatique contribue à prolonger l’action des médicaments. Certains médicaments sont mal absorbés par le tractus gastro-intestinal et sont complètement éliminés de l'organisme par les intestins. Ces substances sont principalement utilisées pour le traitement ou la prévention des infections intestinales et des dysbioses (néomycine, nystatine).

Des substances gazeuses et volatiles sont libérées par les poumons. De cette façon, les médicaments destinés à l'anesthésie par inhalation sont éliminés. Certaines substances peuvent être sécrétées par les glandes sudoripares et salivaires (pénicillines, iodures), les glandes de l'estomac (quinine) et des intestins (acides organiques faibles), les glandes lacrymales (rifampicine), les glandes mammaires pendant l'allaitement (hypnotiques, alcool éthylique, nicotine, etc. .). Pendant l’alimentation, les substances médicinales sécrétées par les glandes mammaires peuvent pénétrer dans le corps du bébé avec le lait. Par conséquent, il est contre-indiqué pour les mères qui allaitent d'utiliser des médicaments (cytostatiques, analgésiques narcotiques, chloramphénicol a, isoniazide, diazépam, antithyroïdiens, etc.), qui peuvent provoquer de graves troubles du développement et nuire à l'enfant.

Pour caractériser l'ensemble des processus à la suite desquels la substance médicamenteuse active est éliminée de l'organisme, le concept est introduit élimination, qui combine deux processus : la biotransformation et l'excrétion. Quantitativement, le processus d'élimination est caractérisé par un certain nombre de paramètres pharmacocinétiques (voir rubrique « Modélisation mathématique des processus pharmacocinétiques »).

^ 1.6. MODÉLISATION MATHÉMATIQUE DES PROCÉDÉS PHARMACOCINÉTIQUES

L'ampleur et la durée de l'effet pharmacologique sont largement déterminées par la concentration de la substance médicamenteuse (médicament) dans les organes ou tissus où elle exerce son effet. Par conséquent, il est très important de maintenir une certaine concentration (thérapeutique) du médicament sur le site de son action. Cependant, dans
Dans la plupart des cas, la concentration d'une substance dans les tissus peut être déterminée de manière pratique.
impossible, par conséquent, des études pharmacocinétiques déterminent le
concentrations de médicaments dans le plasma sanguin, qui pour la plupart des substances sont en corrélation avec
leurs concentrations dans les organes cibles.

En raison de l'absorption, de la distribution, du dépôt et de l'élimination (biotransformation et excrétion) du médicament, sa concentration dans le plasma sanguin change. Ces changements peuvent être reflétés graphiquement. Pour ce faire, la concentration de la substance médicamenteuse est mesurée dans le plasma sanguin immédiatement et à certains intervalles après son administration et, sur la base des données obtenues, une courbe d'évolution de la concentration du médicament au fil du temps, ou courbe dite pharmacocinétique, est construit (Fig. 1.6).

Afin de quantifier l'influence des processus d'absorption, de la répartition des dépôts et de l'élimination sur la concentration des médicaments dans le sang, des modèles mathématiques pharmacocinétiques sont utilisés. Il existe des modèles pharmacocinétiques à chambre unique, à chambre double et à chambres multiples.

Temps

• 
  administration intraveineuse
• 
  administration orale (per os)

Dans le modèle à chambre unique, l’organisme est classiquement représenté comme une chambre remplie de liquide. La substance peut pénétrer dans la chambre progressivement, comme lors d'une administration orale (ou par d'autres voies extravasculaires), ou instantanément, comme lors d'une administration intraveineuse rapide (Fig. 1.7).

Une fois qu'une substance entre dans la chambre en quantité D, elle est distribuée instantanément et uniformément et occupe le volume de la chambre, tandis que la concentration de la substance créée dans la chambre est désignée comme concentration initiale - C 0. Le volume de distribution de la substance dans la chambre est V d (volume de distribution) = D/C 0 .

En pratique clinique, on utilise un paramètre appelé volume apparent de distribution(volume apparent de distribution, Vd).

Le volume apparent de distribution est le volume hypothétique de liquide corporel dans lequel le médicament est distribué uniformément et en même temps est à une concentration égale à la concentration de cette substance dans le plasma sanguin (C). En conséquence, le volume apparent de distribution V d = Q/C où Q est la quantité de substance présente dans le corps à la concentration plasmatique sanguine C.

Si nous supposons que la substance après administration intraveineuse à une dose D est distribuée instantanément et uniformément dans le corps, alors le volume apparent de distribution est V d = D/C 0, où C 0 est la concentration initiale de la substance dans le sang. plasma.

Le volume apparent de distribution permet de juger du rapport dans lequel la substance est répartie entre les fluides corporels (plasma sanguin, liquides interstitiels, intracellulaires). Ainsi, si la valeur de V d d'une substance est approximativement égale à 3 l (volume plasmatique moyen

Si V d est égal à 15 l (somme des volumes moyens de plasma sanguin et de liquide interstitiel), la substance se retrouve majoritairement dans le plasma sanguin et le liquide interstitiel (dans le liquide extracellulaire), c'est-à-dire ne pénètre pas dans les cellules. Il s’agit probablement d’un composé hydrophile qui ne traverse pas les membranes cellulaires. Ces substances comprennent les antibiotiques aminosides (gentamicine, tobramycine). Par conséquent, ces antibiotiques n’ont pratiquement aucun effet sur les micro-organismes situés à l’intérieur des cellules, c’est-à-dire efficace contre les infections intracellulaires.

Certaines substances médicinales ont un volume de distribution d'environ 40 litres (le volume moyen de tous les fluides corporels). Cela signifie qu'ils se trouvent dans les fluides extracellulaires et intracellulaires du corps, c'est-à-dire pénétrer les membranes cellulaires. C’est essentiellement ainsi que les composés lipophiles non polaires sont distribués dans le corps.

Si la valeur Vd d'une substance médicamenteuse dépasse considérablement le volume des fluides corporels, cette substance se dépose très probablement dans les tissus périphériques et sa concentration dans le plasma sanguin est extrêmement faible. Des valeurs élevées du volume de distribution sont caractéristiques des antidépresseurs tricycliques imipramine et amitriptyline (V d - environ 1 600 l). Ces médicaments ne peuvent pas être efficacement éliminés de l’organisme par hémodialyse.

Après répartition instantanée et uniforme de la substance dans le volume de la chambre et atteinte de la concentration C 0, la concentration de la substance dans la chambre diminue progressivement avec la participation de deux processus - la biotransformation et l'excrétion (voir Fig. 1.7). Ces deux processus sont combinés par le terme élimination.

Pour la plupart des médicaments, le taux d’élimination dépend de la concentration de la substance (plus la concentration de la substance est faible, plus le taux d’élimination est faible). Dans ce cas, la courbe d'évolution de la concentration d'une substance au fil du temps a un caractère exponentiel (Fig. 1.8). Cette élimination correspond à une cinétique du 1er ordre (par unité de temps, une certaine part substances^.

Les principaux paramètres caractérisant le processus d'élimination sont taux d'élimination constant(k el , k e) et demi-vie(t 1/2).

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La constante du taux d'élimination de 1er ordre montre quelle partie de la substance est éliminée du corps par unité de temps (dimension min -1, h -1). Par exemple, si le k eI d'une substance administrée par voie intraveineuse à une dose de 100 mg est de 0,1 h~", alors après 1 heure, la quantité de substance dans le sang sera égale à 90 mg, et après 2 heures - 81 mg, etc. .

Peu de médicaments (éthanol, phénytoïne) sont éliminés selon une cinétique d'ordre zéro. Le taux d'une telle élimination ne dépend pas de la concentration de la substance et est une valeur constante, c'est-à-dire éliminé par unité de temps une certaine quantité de substances (par exemple, 10 g d'éthanol pur sont éliminés en 1 heure). Cela est dû au fait qu'à des concentrations thérapeutiques de ces substances dans le sang, les enzymes qui métabolisent ces substances deviennent saturées. Par conséquent, à mesure que la concentration de ces substances dans le sang augmente, le taux de leur élimination n’augmente pas.

La période de demi-élimination (t I /2, demi-vie) est le temps pendant lequel la concentration d'une substance dans le plasma sanguin diminue de 50 % (Fig. 1.9). Pour la plupart des médicaments (pour ceux dont l'élimination obéit à une cinétique de premier ordre), la demi-vie du médicament est constante dans certaines limites et ne dépend pas de la dose du médicament. Par conséquent, si au cours d'une période de demi-élimination 50 % d'un médicament administré par voie intraveineuse est éliminé du plasma sanguin, alors en 2 périodes - 75 % et en 3,3 périodes - 90 % (ce paramètre est utilisé pour sélectionner les intervalles entre les administrations de la substance nécessaire pour maintenir ses concentrations sanguines constantes).

La demi-vie d'élimination est liée à la constante du taux d'élimination par la relation suivante :

T 1/2 = ln2/k eI = 0,693/k él.

Si, immédiatement après l'administration intraveineuse d'une substance, sa concentration dans le plasma sanguin est mesurée à de courts intervalles de temps, un changement en deux phases de la concentration de la substance dans le sang peut être obtenu (voir Fig. 1.11).

Le même type de courbe peut être obtenu en utilisant un modèle pharmacocinétique à deux chambres (Fig. 1.10). Dans ce modèle, l’organisme est représenté comme deux chambres communiquant entre elles. L'une des chambres de ce modèle est dite centrale et représente le plasma sanguin et les organes bien perfusés (cœur, foie, reins, poumons), et l'autre, dite périphérique, représente

tissus mal perfusés (peau, tissu adipeux, musculaire). La substance est introduite dans la chambre centrale, où elle est distribuée instantanément et uniformément et d'où elle pénètre ensuite dans la chambre périphérique. Cette période est appelée phase de distribution, ou phase α. Ensuite, la substance est redistribuée de la chambre périphérique vers la chambre centrale et en est éliminée par élimination. Cette phase (phase d'élimination) est appelée phase β. La phase α est caractérisée par un paramètre appelé période de demi-distribution - t 1/2(X, et la caractéristique de la phase β est la période de demi-élimination elle-même, désignée par t 1/2 g (Fig. 1.11 ). La période de demi-distribution est généralement inférieure à la période de demi-élimination , car la substance est distribuée de la chambre centrale vers la chambre périphérique plus rapidement qu'elle n'est éliminée.

La clairance est un paramètre pharmacocinétique qui caractérise la vitesse à laquelle l'organisme libère un médicament.

Étant donné que l'organisme est libéré des médicaments par les processus de biotransformation (métabolisme) et d'excrétion, une distinction est faite entre la clairance métabolique et la clairance excrétrice. La clairance métabolique (Cl met) et la clairance excrétrice (C excg) s'additionnent à la clairance systémique (totale) (Cl t, clairance totale) :

Cl met + C excr = Cl t

La clairance systémique est numériquement égale au volume de distribution libéré par la substance par unité de temps (dimension - volume par unité de temps, par exemple, ml/min, l/h, en tenant parfois compte du poids corporel, par exemple, ml/ kg/min) :

CL t = V ré k el

Les valeurs de clairance sont directement proportionnelles au taux d'élimination de la substance et inversement proportionnelles à sa concentration dans le liquide biologique (sang, plasma sanguin, sérum) :

Où C est la concentration de la substance.

Selon les voies d'élimination du médicament, il existe une clairance rénale (C1 hep), une clairance hépatique (Cl hep), ainsi qu'une clairance réalisée par d'autres organes (poumons, glandes salivaires, sudoripares et mammaires, métabolisme extrahépatique). Les composants les plus importants de la clairance systémique sont la clairance rénale et hépatique.

La clairance rénale est numériquement égale au volume de plasma sanguin libéré par les médicaments par unité de temps et dépend de l'intensité des processus de filtration glomérulaire, de sécrétion tubulaire et de réabsorption. La clairance rénale peut être déterminée à une concentration constante de la substance dans le plasma sanguin :

Où C u est la concentration de la substance dans l'urine, C est la concentration de la substance dans le plasma sanguin et V u est le taux de production d'urine.

La clairance hépatique dépend des processus de biotransformation du médicament et de l'excrétion du médicament inchangé avec la bile. Les valeurs de clairance rénale et hépatique doivent être prises en compte lors de la prescription de médicaments aux patients présentant respectivement une insuffisance rénale ou hépatique.

^ Optimisation du dosage des médicaments

Pour obtenir l'effet thérapeutique optimal d'un médicament, il est nécessaire de maintenir constamment sa concentration thérapeutique dans le sang. Un niveau constamment maintenu d'une substance dans le plasma sanguin est désigné comme concentration à l'état d'équilibre(C ss, C en régime permanent). La concentration stationnaire s'établit lorsqu'un équilibre est atteint entre le processus d'entrée d'une substance dans la circulation systémique et le processus de son élimination (lorsque le taux d'entrée est égal au taux d'élimination). Le moyen le plus simple d'atteindre une concentration à l'état d'équilibre est l'administration intraveineuse goutte à goutte (Fig. 1.12). En cas d'administration intraveineuse goutte à goutte, la valeur de C ss dépend du débit d'administration de la substance, qui peut être déterminé par la formule D/T = C CI.

Le médicament doit être administré à un rythme permettant de maintenir sa concentration thérapeutique dans le sang. Il existe toute une gamme de concentrations thérapeutiques (Fig. 1.13). La limite inférieure de cette plage est la concentration minimale efficace (C™p, en dessous de cette concentration la substance n'a pas l'effet requis), la limite supérieure est la concentration maximale sûre (C™\ au-dessus de laquelle se situe la région des concentrations toxiques ). Habituellement, la concentration moyenne de cette plage est maintenue, c'est-à-dire la concentration thérapeutique moyenne d'une substance dans le sang. Les valeurs des concentrations thérapeutiques moyennes des substances médicamenteuses sont données dans la littérature de référence.

Le temps nécessaire pour atteindre une concentration thérapeutique d’équilibre d’une substance dans le sang dépend de sa demi-vie. Après une période de demi-élimination, 50 % sont atteints, après 2 périodes de demi-élimination - 75 % et après 3,3 périodes - 90 % du niveau d'équilibre de la substance dans le sang. Par conséquent, s'il est nécessaire d'obtenir un effet thérapeutique rapide, en particulier si la substance a une demi-vie suffisamment longue, une dose de charge importante du médicament est d'abord administrée (pour atteindre une concentration thérapeutique à l'état d'équilibre), puis la substance est perfusé à un certain débit pour maintenir une concentration à l’état d’équilibre. Cependant, le plus souvent, les substances sont prescrites en doses séparées à certains intervalles (les substances sont le plus souvent prescrites par voie orale). Dans de tels cas, la concentration de la substance dans le sang ne reste pas constante, mais change par rapport au niveau stationnaire, et ces fluctuations ne doivent pas dépasser la plage des concentrations thérapeutiques. Par conséquent, après avoir prescrit une dose de charge, qui garantit l'obtention rapide d'une concentration thérapeutique à l'état d'équilibre, des doses d'entretien plus faibles sont administrées, qui ne devraient fournir que de petites fluctuations de la concentration de la substance dans le sang par rapport à son niveau thérapeutique à l'état d'équilibre ( Fig.1.14). La dose de charge et d'entretien d'un médicament pour chaque patient spécifique peut être calculée à l'aide de formules utilisant les paramètres pharmacocinétiques présentés dans cette section : volume de distribution, demi-vie, etc. Lors de l'administration de substances par voie orale, le degré d'absorption du médicament de le tractus gastro-intestinal, qui est caractérisé par des paramètres tels que biodisponibilité(partie de la dose administrée d'une substance qui atteint la circulation sanguine systémique sous forme inchangée).

La biodisponibilité des substances administrées par voie orale dépend de nombreux facteurs (voir page 33) et est déterminée comme suit. La substance est administrée au patient par voie interne

Il est mesuré régulièrement et sa concentration dans le sang est mesurée à certains intervalles. Sur la base des données obtenues, une courbe d'évolution de la concentration de la substance au fil du temps est tracée lorsqu'elle est administrée par voie intraveineuse. Ensuite, cette substance est administrée par voie orale au même patient à la même dose et sa concentration dans le sang est déterminée à certains intervalles de temps. Sur la base des résultats de mesure, une courbe d'évolution de la concentration d'une substance au fil du temps lorsqu'elle est administrée par voie orale est construite (Fig. 1.15).

Ensuite, l'aire sous les courbes concentration-temps (AUC, Area Under the Curve) est mesurée. La biodisponibilité d'une substance est déterminée par la formule :

Où F est la biodisponibilité (Fraction) ; AUC - aire sous la courbe concentration-temps (Area Under the Curve).

Transport de drogue dans le corps, jusqu'au lieu d'application de leur action est réalisée par les tissus liquides du corps - le sang et la lymphe. Dans le sang, le médicament peut être à l'état libre et dans un état associé aux protéines et aux cellules sanguines. Pharmacologiquement actif, c'est-à-dire La fraction libre du médicament est capable de pénétrer du sang dans les tissus cibles et de provoquer un effet.

La fraction liée du médicament représente le dépôt inactif du médicament et assure sa plus longue existence dans l’organisme.

En règle générale, les médicaments basiques se lient aux glycoprotéines a 1 acides du plasma sanguin et les médicaments acides sont transportés sur l'albumine. Certains médicaments (substances hormonales, vitaminiques ou médiatrices) peuvent être transportés sur des protéines porteuses spécifiques (globuline liant la thyroxine, transtéritine, globuline sexuelle, etc.). Certains médicaments peuvent se lier et être transportés vers les LDL ou les HDL.

Selon leur capacité à se lier aux protéines, tous les médicaments peuvent être divisés en 2 classes :

· Classe I : Médicaments administrés à des doses inférieures au nombre de sites de liaison aux protéines. Ces médicaments présents dans le sang sont presque entièrement (90 à 95 %) liés aux protéines et la proportion de leur fraction libre est faible ;

· Classe II : Médicaments administrés à des doses supérieures au nombre de sites de liaison aux protéines. Ces médicaments dans le sang sont principalement à l'état libre et la proportion de leur fraction liée ne dépasse pas 20 à 30 %.

Si un patient prenant un médicament de classe I lié à 95 % aux protéines (par exemple, le tolbutamide) est co-administré avec un autre médicament, il entrera en compétition pour les sites de liaison et déplacera une partie du premier médicament. Même si l'on suppose que la proportion de drogue déplacée n'est que de 10 %, le niveau de la fraction libre de drogue de classe I sera de 5 + 10 = 15 %, c'est-à-dire augmentera 3 fois (!) et le risque de développer des effets toxiques chez un tel patient sera très élevé.

Si un patient prend un médicament de classe II, qui est lié à 30 % aux protéines, alors si 10 % sont déplacés en prescrivant un autre médicament, la fraction libre ne sera que de 70 + 10 = 80 % ou augmentera de 1,14 fois.

Schéma 3. Liaison des médicaments de classe I et de classe II à l'albumine, lorsqu'ils sont prescrits séparément et ensemble. A. Médicaments de classe I. La dose du médicament est inférieure au nombre de sites de liaison disponibles. La plupart des molécules médicamenteuses sont liées à l’albumine et la concentration de la fraction médicamenteuse libre est faible.

B. II classe de médicaments. La dose est supérieure au nombre de sites de liaison disponibles. La plupart des molécules d'albumine contiennent un médicament lié, mais la concentration de la fraction libre reste importante.

C. Co-prescription de médicaments de classe I et de classe II. Avec une administration simultanée, un médicament de classe I est déplacé de sa liaison à la protéine et le niveau de sa fraction libre augmente.

Ainsi, les médicaments qui sont significativement liés aux protéines ont un effet plus durable, mais peuvent provoquer le développement de réactions toxiques si, pendant leur prise, le patient se voit prescrire un médicament supplémentaire, sans ajuster la dose du premier médicament.

Certains médicaments sont présents dans le sang dans un état associé à des éléments formés. Par exemple, la pentoxifylline est transportée par les érythrocytes, et les acides aminés et certains macrolides sont transportés par les leucocytes.

Distribution Un médicament est le processus de sa distribution à travers les organes et les tissus après son entrée dans la circulation systémique. C'est la distribution du médicament qui garantit qu'il atteint les cellules cibles. La distribution des médicaments dépend des facteurs suivants :

· La nature de la substance médicamenteuse : plus la taille moléculaire est petite et plus le médicament est lipophile, plus sa distribution est rapide et uniforme.

· Taille de l'organe : plus la taille de l'organe est grande, plus le médicament peut y pénétrer sans modifier de manière significative le gradient de concentration. Par exemple, le volume du muscle squelettique est très important, de sorte que la concentration du médicament reste faible même après qu'une quantité importante de médicament ait été absorbée. Au contraire, le volume du cerveau est limité et l'entrée même d'une petite quantité de médicament dans celui-ci s'accompagne d'une forte augmentation de sa concentration dans les tissus du système nerveux central et de la disparition du gradient.

· Flux sanguin dans l'organe. Dans les tissus bien perfusés (cerveau, cœur, reins), une concentration thérapeutique de la substance est créée beaucoup plus tôt que dans les tissus mal perfusés (graisse, os). Si un médicament se dégrade rapidement, sa concentration peut ne jamais augmenter dans les tissus mal perfusés.

· Présence de barrières histohématiques (HB). L'HGB est l'ensemble des membranes biologiques situées entre la paroi capillaire et les tissus qu'elle alimente. Si le tissu présente un HGB mal défini, le médicament y pénètre facilement. Cette situation se produit dans le foie, la rate et la moelle osseuse rouge, où se trouvent des capillaires de type sinusoïdal (c'est-à-dire des capillaires avec des trous dans la paroi - fenêtres). Au contraire, dans les tissus contenant des HGB denses, la distribution des médicaments se produit très mal et n'est possible que pour les composés hautement lipophiles. Les HGB les plus puissants du corps humain sont :

[La barrière hémato-encéphalique est une barrière entre les capillaires sanguins et le tissu cérébral. Couvre tout le tissu cérébral à l'exception de l'hypophyse et du bas du quatrième ventricule. Lors de l'inflammation, la perméabilité de la barrière augmente fortement.

[ Barrière hémato-ophtalmique - une barrière entre les capillaires et les tissus du globe oculaire ;

[ La barrière hémato-thyroïdienne est une barrière entre les capillaires et les follicules de la glande thyroïde ;

[ Barrière hémato-placentaire - sépare la circulation sanguine de la mère et du fœtus. L'une des barrières les plus puissantes. Ne laisse pratiquement pas passer les substances médicamenteuses avec Mr>600 Oui, quelle que soit leur lipophilie. La perméabilité de la barrière augmente à partir de 32-35 semaines de grossesse. Cela est dû à son amincissement.

[La barrière hémato-testiculaire est une barrière qui sépare les vaisseaux sanguins et le tissu testiculaire.

· Liaison du médicament aux protéines plasmatiques. Plus la fraction liée du médicament est importante, plus sa distribution dans les tissus est mauvaise. Cela est dû au fait que seules les molécules libres peuvent quitter le capillaire.

· Dépôt du médicament dans les tissus. La liaison du médicament aux protéines tissulaires favorise son accumulation dans ceux-ci, car La concentration de médicament libre dans l'espace périvasculaire diminue et un gradient de concentration élevé entre le sang et les tissus est constamment maintenu.

Une caractéristique quantitative de la distribution des médicaments est le volume apparent de distribution (V d). Le volume apparent de distribution est le volume hypothétique de liquide dans lequel la totalité de la dose administrée du médicament peut être distribuée pour créer une concentration égale à la concentration dans le plasma sanguin. Que. V d est égal au rapport entre la dose administrée (la quantité totale de médicament dans l'organisme) et sa concentration dans le plasma sanguin :

.

Considérons deux situations hypothétiques (voir schéma 4). Une certaine substance A ne se lie pratiquement pas aux macromolécules (lignes épaisses et sinueuses sur le diagramme) dans les compartiments vasculaires et extravasculaires de l'organisme hypothétique. La substance A diffuse donc librement entre ces deux compartiments. Lorsque 20 unités d'une substance sont introduites dans l'organisme, un état d'équilibre stable se produit lorsque la concentration de la substance A dans le sang est de 2 unités/l et que le volume de distribution est respectivement de 10 l. La substance B, au contraire, se lie étroitement aux protéines sanguines et sa diffusion est considérablement limitée. Lorsque l'équilibre est établi, seules 2 unités de la quantité totale de substance B diffusent dans le volume extravasculaire, les 18 unités restantes restent dans le sang et le volume de distribution est de 1,1 l. Dans chaque cas, la quantité totale de médicament dans l’organisme est la même (20 unités), mais les volumes de distribution calculés, comme on peut facilement le constater, sont très différents.

Schéma 4. Effet de la liaison des substances par les tissus sur le volume de leur distribution. Explications dans le texte.

Ainsi, plus le volume apparent de distribution est grand, plus le médicament est distribué dans les tissus. Pour une personne pesant 70 kg, le volume de milieu liquide est au total de 42 litres (voir schéma 5). Puis si:

[V d =3-4 l, alors tout le médicament est distribué dans le sang ;

[Vd<14 л, то все лекарство распределено во внеклеточной жидкости;

[V d =14-48 l, alors tout le médicament est réparti à peu près uniformément dans le corps ;

[ V d >48 l, alors tout le médicament est localisé majoritairement dans l'espace extracellulaire.

Schéma 5. Ampleur relative des différents volumes de fluides corporels où la distribution de médicaments se produit chez une personne pesant 70 kg.

Le volume apparent de distribution est souvent utilisé lors de la planification des schémas posologiques pour calculer les doses de charge ( D n) et leurs corrections. Une dose de charge est une dose de médicament qui permet de saturer complètement l'organisme en médicament et d'assurer sa concentration thérapeutique dans le sang :

ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS

Élimination des médicaments ( lat. élimino- prendre au-delà du seuil) - est un ensemble de processus métaboliques et excréteurs qui aident à éliminer la forme active d'un médicament de l'organisme et à réduire sa concentration dans le plasma sanguin. L'élimination comprend 2 processus : la biotransformation (métabolisme) et l'excrétion des médicaments. Les principaux organes d'élimination sont le foie et les reins. Dans le foie, l'élimination se fait par biotransformation et dans les reins, par excrétion.

Détails

Pharmacologie générale. Pharmacocinétique

Pharmacocinétique– une branche de la pharmacologie consacrée à l'étude des schémas cinétiques de distribution des substances médicamenteuses. Étudie la libération de substances médicinales, l'absorption, la distribution, le dépôt, la transformation et l'excrétion de substances médicinales.

Voies d'administration des médicaments

La vitesse d'évolution de l'effet, sa gravité et sa durée dépendent de la voie d'administration. Dans certains cas, la voie d'administration détermine la nature de l'action des substances.

Il y a:

1) voies d'administration entérales (par le tube digestif)

Avec ces voies d'administration, les substances sont bien absorbées, principalement par diffusion passive à travers la membrane. Par conséquent, les composés lipophiles non polaires sont bien absorbés et les composés polaires hydrophiles sont mal absorbés.

Sous la langue (sublinguale)

L'absorption se produit très rapidement, les substances pénètrent dans la circulation sanguine en contournant le foie. Cependant, la surface d’absorption est petite et seules les substances hautement actives prescrites à petites doses peuvent être administrées de cette manière.

Exemple : Comprimés de nitroglycérine contenant 0,0005 g de nitroglycérine. L'action se produit dans les 1 à 2 minutes.

Par la bouche (per os)

Les substances médicinales sont simplement avalées. L'absorption se produit en partie à partir de l'estomac, mais principalement à partir de l'intestin grêle (cela est facilité par la grande surface d'absorption de l'intestin et son apport sanguin intensif). Le principal mécanisme d’absorption dans l’intestin est la diffusion passive. L'absorption par l'intestin grêle est relativement lente. Cela dépend de la motilité intestinale, du pH environnemental, de la quantité et de la qualité du contenu intestinal.

Depuis l'intestin grêle, la substance pénètre dans le foie par le système de la veine porte hépatique et ensuite seulement dans la circulation sanguine générale.

L'absorption des substances est également régulée par un transporteur membranaire spécial - la glycoprotéine P. Il favorise l'excrétion des substances dans la lumière intestinale et empêche leur absorption. Les inhibiteurs connus de cette substance sont la cyclosporine A, la quinidine, le vérapamil, l'itracnazole, etc.

Il convient de rappeler que l'administration de certains médicaments est déconseillée par voie orale, car ils sont détruits dans le tractus gastro-intestinal sous l'action du suc gastrique et des enzymes. Dans ce cas (ou si le médicament a un effet irritant sur la muqueuse gastrique), il est prescrit sous forme de gélules ou de dragées, qui se dissolvent uniquement dans l'intestin grêle.

Rectalement (par rectum)

Une partie importante de la substance (environ 50 %) pénètre dans la circulation sanguine en contournant le foie. De plus, avec cette voie d'administration, la substance n'est pas exposée aux enzymes gastro-intestinales. L'absorption se fait par simple diffusion. Par voie rectale, les substances sont prescrites sous forme de suppositoires ou de lavements.

Les substances médicinales qui ont la structure des protéines, des graisses et des polysaccharides ne sont pas absorbées dans le côlon.

Une voie d'administration similaire est également utilisée pour l'exposition locale.

2) voies d'administration parentérales

Introduction de substances contournant le tube digestif.

Sous-cutané

Les substances peuvent être absorbées par diffusion passive et filtration à travers les espaces intercellulaires. Avec cette orbase, des substances lipophiles non polaires et polaires hydrophiles peuvent être injectées sous la peau.

Habituellement, les solutions de substances médicinales sont injectées par voie sous-cutanée. Parfois - solutions ou suspensions d'huile.

Intramusculaire

Les substances sont absorbées de la même manière qu'avec l'administration sous-cutanée, mais plus rapidement, car la vascularisation des muscles squelettiques est plus prononcée que celle de la graisse sous-cutanée.

Les solutions hypertoniques et les substances irritantes ne doivent pas être injectées dans les muscles.

Dans le même temps, des solutions et des suspensions huileuses sont injectées dans les muscles afin de créer un dépôt de médicament dans lequel le médicament peut être absorbé pendant une longue période dans le sang.

Par voie intraveineuse

La substance médicamenteuse pénètre immédiatement dans la circulation sanguine et son effet se développe très rapidement - en 1 à 2 minutes. Afin de ne pas créer une concentration trop élevée de la substance dans le sang, elle est généralement diluée dans 10 à 20 ml de solution isotonique de chlorure de sodium et administrée lentement sur plusieurs minutes.

Les solutions et suspensions huileuses ne doivent pas être injectées dans une veine en raison du risque d’obstruction des vaisseaux sanguins !

Intra-artériel

Vous permet de créer une concentration élevée de la substance dans la zone alimentée en sang par cette artère. Les médicaments anticancéreux sont parfois administrés de cette façon. Pour réduire l'effet toxique général, l'écoulement du sang peut être artificiellement obstrué en appliquant un garrot.

Intra-sternale

Habituellement utilisé lorsque l’administration intraveineuse est techniquement impossible. Le médicament est injecté dans la substance spongieuse du sternum. La méthode est utilisée pour les enfants et les personnes âgées.

Intrapéritonéal

En règle générale, rarement utilisé pendant les opérations. L'action se produit très rapidement, car la plupart des médicaments sont bien absorbés par le péritoine.

Inhalation

Administration de médicaments par inhalation. C'est ainsi que sont introduits des substances gazeuses, des vapeurs de liquides volatils et des aérosols.

Les poumons sont bien approvisionnés en sang, l'absorption se produit donc très rapidement.

Transdermique

Lorsqu'une action à long terme de substances médicinales hautement lipophiles qui pénètrent facilement dans la peau intacte est requise.

Par voie intranasale

Pour administration dans la cavité nasale sous forme de gouttes ou de spray à effet local ou résorbant.

Pénétration des médicaments à travers la membrane. Substances lipophiles non polaires. Substances polaires hydrophiles.

Les principales méthodes de pénétration sont la diffusion passive, le transport actif, la diffusion facilitée et la pinocytose.

La membrane plasmique est principalement constituée de lipides, ce qui signifie que seules les substances lipophiles non polaires peuvent pénétrer à travers la membrane par diffusion passive. Au contraire, les substances polaires hydrophiles (HPS) ne pénètrent pratiquement pas de cette manière dans la membrane.

De nombreux médicaments contiennent des électrolytes faibles. En solution, certaines de ces substances se présentent sous forme non ionisée, c'est-à-dire en non polaire et en partie sous forme d'ions porteurs de charges électriques.

Par diffusion passive, la partie non ionisée de l'électrolyte faible pénètre dans la membrane

Pour évaluer l'ionisation, utilisez la valeur pK a - le logarithme négatif de la constante d'ionisation. Numériquement, pK a est égal au pH auquel la moitié des molécules du composé sont ionisées.

Pour déterminer le degré d'ionisation, utilisez la formule de Henderson-Hasselbach :

pH = pKa+ - pour les bases

L'ionisation des bases se produit par leur protonation

Le degré d'ionisation est déterminé comme suit

pH = pK a + - pour les acides

L'ionisation des acides se produit par leur protonation.

HA = N + + A -

Pour l'acide acétylsalicylique pKa = 3,5. A pH = 4,5 :

Par conséquent, à pH = 4,5, l’acide acétylsalicylique sera presque totalement dissocié.

Mécanismes d'absorption des substances

Les médicaments peuvent pénétrer dans la cellule par :

Diffusion passive

La membrane contient des aquaporines, à travers lesquelles l'eau pénètre dans la cellule et des substances polaires hydrophiles de très petite taille moléculaire dissoutes dans l'eau peuvent passer par diffusion passive le long d'un gradient de concentration (ces aquaporines sont très étroites). Cependant, ce type d’entrée de médicament dans la cellule est très rare, puisque la taille de la plupart des molécules de médicament dépasse le diamètre des aquaporines.

Les substances lipophiles non polaires pénètrent également par simple diffusion.

Transport actif

Transport d'un médicament polaire hydrophile à travers une membrane contre un gradient de concentration à l'aide d'un transporteur spécial. Un tel transport est sélectif, saturable et nécessite de l'énergie.

Un médicament ayant une affinité pour une protéine de transport se lie aux sites de liaison du transporteur d'un côté de la membrane, puis subit un changement conformationnel dans le transporteur et libère finalement le médicament de l'autre côté de la membrane.

Diffusion facilitée

Transport d'une substance polaire hydrophile à travers une membrane par un système de transport spécial le long d'un gradient de concentration, sans consommation d'énergie.

Pinocytose

Invaginations de la membrane cellulaire qui entourent les molécules d'une substance et forment des vésicules qui traversent le cytoplasme de la cellule et libèrent la substance de l'autre côté de la cellule.

Filtration

À travers les pores de la membrane.

Cela compte aussi filtration des substances médicinales à travers les espaces intercellulaires.

La filtration du VPH à travers les espaces intercellulaires est importante pour l’absorption, la distribution et l’excrétion et dépend :

a) la taille des espaces intercellulaires

b) la taille des molécules de substances

1) à travers les interstices entre les cellules endothéliales dans les capillaires des glomérules rénaux, la plupart des substances médicinales présentes dans le plasma sanguin passent facilement par filtration, si elles ne sont pas liées aux protéines plasmatiques.

2) dans les capillaires et les veinules de la graisse sous-cutanée et des muscles squelettiques, les espaces entre les cellules endothéliales sont suffisants pour le passage de la plupart des médicaments. Par conséquent, lorsqu'elles sont administrées sous la peau ou dans les muscles, les substances lipophiles non polaires (par diffusion passive dans la phase lipidique) et les substances polaires hydrophiles (par filtration et diffusion passive dans la phase aqueuse à travers les interstices entre les cellules endothéliales) sont bien absorbées. et pénètre dans le sang.

3) Lorsque le GPV est introduit dans le sang, les substances pénètrent rapidement dans la plupart des tissus à travers les interstices entre les cellules endothéliales des capillaires. Font exception les substances pour lesquelles il existe des systèmes de transport actifs (le médicament antiparkinsonien lévadopa) et les tissus séparés du sang par des barrières histohématiques. Les substances polaires hydrophiles ne peuvent pénétrer dans ces barrières qu'à certains endroits où la barrière est faiblement exprimée (dans la zone postrema de la moelle allongée, les HPV pénètrent dans la zone de déclenchement du centre du vomissement).

Les substances lipophiles non polaires pénètrent facilement dans le système nerveux central à travers la barrière hémato-encéphalique par diffusion passive.

4) Dans l'épithélium du tractus gastro-intestinal, les espaces intercellulaires sont petits, de sorte que les HPV y sont plutôt mal absorbés. Ainsi, la substance polaire hydrophile néostigmine est prescrite sous la peau à la dose de 0,0005 g, et pour obtenir un effet similaire lorsqu'elle est administrée par voie orale, une dose de 0,015 g est nécessaire.

Les substances lipophiles non polaires sont facilement absorbées dans le tractus gastro-intestinal par diffusion passive.

Biodisponibilité. Élimination présystémique.

Étant donné que l'effet systémique d'une substance ne se développe que lorsqu'elle pénètre dans la circulation sanguine, d'où elle pénètre dans les tissus, le terme « biodisponibilité » a été proposé.

Dans le foie, de nombreuses substances subissent une biotransformation. La substance peut être partiellement excrétée dans les intestins avec la bile. C'est pourquoi seule une partie de la substance administrée peut pénétrer dans le sang, le reste est soumis à élimination lors du premier passage dans le foie.

Élimination– biotransformation + excrétion

De plus, les médicaments peuvent ne pas être complètement absorbés dans l'intestin, subir un métabolisme dans la paroi intestinale et en être partiellement excrétés. Tout cela, ainsi que l'élimination lors du premier passage dans le foie, sont appelés élimination présystémique.

Biodisponibilité– la quantité de substance inchangée entrant dans la circulation sanguine générale, en pourcentage de la quantité administrée.

En règle générale, les ouvrages de référence indiquent les valeurs de biodisponibilité lorsqu'ils sont administrés par voie orale. Par exemple, la biodisponibilité du propranolol est de 30 %. Cela signifie que lorsqu'il est administré par voie orale à une dose de 0,01 (10 mg), seulement 0,003 (3 mg) de propranolol inchangé pénètre dans le sang.

Pour déterminer la biodisponibilité du médicament, celui-ci est injecté dans une veine (avec la voie d'administration IV, la biodisponibilité de la substance est de 100 %). À certains intervalles de temps, les concentrations de la substance dans le plasma sanguin sont déterminées, puis une courbe d'évolution de la concentration de la substance au fil du temps est tracée. Ensuite, la même dose de substance est prescrite par voie orale, la concentration de la substance dans le sang est déterminée et une courbe est également construite. Les aires sous les courbes (AUC) sont mesurées. La biodisponibilité - F - est définie comme le rapport de l'ASC lorsqu'il est administré par voie orale à l'ASC lorsqu'il est administré par voie intraveineuse et est exprimée en pourcentage.

Bioéquivalence

A même biodisponibilité de deux substances, la vitesse de leur entrée dans la circulation sanguine générale peut être différente ! En conséquence, les éléments suivants seront différents :

Temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale

Concentration plasmatique maximale

Ampleur de l'effet pharmacologique

C'est pourquoi la notion de bioéquivalence est introduite.

La bioéquivalence signifie une biodisponibilité, un pic d'action, une nature et une ampleur similaires de l'effet pharmacologique.

Distribution de substances médicinales.

Lorsqu'elles pénètrent dans la circulation sanguine, les substances lipophiles sont généralement réparties de manière relativement uniforme dans le corps, tandis que les substances polaires hydrophiles sont réparties de manière inégale.

La nature de la distribution des substances est fortement influencée par les barrières biologiques qui se présentent le long de leur parcours : parois capillaires, membranes cellulaires et plasmiques, barrières hémato-encéphalique et placentaire (il convient de consulter la section « Filtration à travers les espaces intercellulaires »).

L'endothélium des capillaires cérébraux n'a pas de pores et il n'y a pratiquement pas de pinocytose. Les astroglies jouent également un rôle en augmentant la résistance de la barrière.

Barrière hémato-ophtalmique

Empêche la pénétration des substances polaires hydrophiles du sang dans les tissus oculaires.

Placentaire

Empêche la pénétration des substances polaires hydrophiles du corps de la mère dans le corps du fœtus.

Pour caractériser la distribution d'une substance médicamenteuse dans un système modèle pharmacocinétique à chambre unique (le corps est classiquement représenté comme un espace unique rempli de liquide. Lors de l'administration, la substance médicamenteuse est distribuée instantanément et uniformément), un indicateur tel que le volume apparent de distribution - V d

Volume apparent de distribution reflète le volume estimé de liquide dans lequel la substance est distribuée.

Si pour une substance médicinale V d = 3 l (volume du plasma sanguin), cela signifie que la substance est dans le plasma sanguin, ne pénètre pas dans les cellules sanguines et ne dépasse pas la circulation sanguine. Il s'agit peut-être d'une substance de poids moléculaire élevé (V d pour l'héparine = 4 l).

V d = 15 l signifie que la substance se trouve dans le plasma sanguin (3 l), dans le liquide intercellulaire (12 l) et ne pénètre pas dans les cellules des tissus. Il s'agit probablement d'une substance polaire hydrophile.

V d = 400 – 600 – 1 000 l signifie que la substance se dépose dans les tissus périphériques et que sa concentration dans le sang est faible. Par exemple, pour l'imipramine - un antidépresseur tricyclique - V d = 23 l/kg, soit environ 1 600 l. Cela signifie que la concentration d'imipramine dans le sang est très faible et que l'hémodialyse est inefficace en cas d'intoxication à l'imipramine.

Dépôt

Lorsqu’un médicament est distribué dans l’organisme, une partie peut être retenue (déposée) dans divers tissus. À partir du dépôt, la substance est libérée dans le sang et a un effet pharmacologique.

1) Les substances lipophiles peuvent se déposer dans le tissu adipeux. L'agent anesthésique thiopental sodique provoque une anesthésie d'une durée de 15 à 20 minutes, puisque 90 % du thiopental sodique se dépose dans le tissu adipeux. Après l'arrêt de l'anesthésie, le sommeil post-anesthésique survient pendant 2 à 3 heures en raison de la libération de thiopental de sodium.

2) Les tétracyclines se déposent longtemps dans le tissu osseux. Par conséquent, il n’est pas prescrit aux enfants de moins de 8 ans, car il pourrait altérer le développement osseux.

3) Dépôt associé au plasma sanguin. En combinaison avec les protéines plasmatiques, les substances ne présentent aucune activité pharmacologique.

Biotransformation

Seuls les composés ionisés hautement hydrophiles, agents d'anesthésie par inhalation, sont libérés sous forme inchangée.

La biotransformation de la plupart des substances se produit dans le foie, où de fortes concentrations de substances sont généralement créées. De plus, une biotransformation peut se produire au niveau des poumons, des reins, de la paroi intestinale, de la peau, etc.

Distinguer deux types principaux biotransformations :

1) transformation métabolique

Transformation de substances par oxydation, réduction et hydrolyse. L'oxydation est principalement due aux oxydases microsomales à action mixte avec la participation du NADP, de l'oxygène et du cytochrome P-450. La réduction se produit sous l'influence du système nitro- et azoréductase, etc. Les hydrolyses sont généralement réalisées par des estérases, des carboxylestérases, des amidases, des phosphatases, etc.

Les métabolites sont généralement moins actifs que les substances d'origine, mais parfois plus actifs qu'eux. Par exemple : l'énalapril est métabolisé en énaprilate, qui a un effet hypotenseur prononcé. Cependant, il est mal absorbé par le tractus gastro-intestinal, c'est pourquoi ils essaient de l'administrer par voie intraveineuse.

Les métabolites peuvent être plus toxiques que les substances d'origine. Le métabolite du paracétamol, la N-acétyl-p-benzoquinoneimine, provoque une nécrose hépatique en cas de surdosage.

2) conjugaison

Processus de biosynthèse accompagné de l'ajout d'un certain nombre de groupes chimiques ou de molécules de composés endogènes à une substance médicamenteuse ou à ses métabolites.

Les processus se succèdent ou se déroulent séparément !

Il y a aussi:

-biotransformation spécifique

Une seule enzyme agit sur un ou plusieurs composés, présentant une activité de substrat élevée. Exemple : l'alcool méthylique est oxydé par l'alcool déshydrogénase pour former du formaldéhyde et de l'acide formique. L'alcool éthylique est également oxydé par l'aclogol déshydrogénase, mais l'affinité de l'éthanol pour l'enzyme est bien supérieure à celle du méthanol. L’éthanol peut donc ralentir la biotransformation du méthanol et réduire sa toxicité.

-biotransformation non spécifique

Sous l'influence d'enzymes hépatiques microsomales (principalement oxydase à fonctions mixtes), localisées dans les surfaces lisses du réticulum endoplasmique des cellules hépatiques.

À la suite de la biotransformation, les substances lipophiles non chargées sont généralement converties en substances chargées hydrophiles et sont donc facilement excrétées par l'organisme.

Élimination (excrétion)

Les médicaments, métabolites et conjugués, sont principalement excrétés dans l'urine et la bile.

-avec les urines

Dans les reins, les composés de faible poids moléculaire dissous dans le plasma (non liés aux protéines) sont filtrés à travers les membranes des capillaires des glomérules et des capsules.

La sécrétion active de substances dans le tubule proximal avec la participation des systèmes de transport joue également un rôle actif. Les acides organiques, les salicylates et les pénicillines sont ainsi libérés.

Les substances peuvent ralentir l'élimination les unes des autres.

Les substances lipophiles non chargées subissent une réabsorption par diffusion passive. Les polaires hydrophiles ne sont pas réabsorbés et sont excrétés dans l'urine.

Le pH est d'une grande importance. Pour accélérer l'élimination des composés acides, la réaction urinaire doit être modifiée du côté alcalin et pour éliminer les bases, du côté acide.

- avec de la bile

C'est ainsi que sont excrétés les tétracyclines, les pénicillines, la colchicine... Ces médicaments sont excrétés de manière significative dans la bile, puis partiellement excrétés dans les excréments ou réabsorbés ( intestinal-recirculation hépatique).

- avec des sécrétions de différentes glandes

Une attention particulière doit être portée au fait que pendant l'allaitement, les glandes mammaires sécrètent de nombreuses substances qu'une mère qui allaite reçoit.

Élimination

Biotransformation + excrétion

Pour caractériser quantitativement le procédé, un certain nombre de paramètres sont utilisés : constante de vitesse d'élimination (K elim), période de demi-élimination (t 1/2), clairance totale (Cl T).

Constante de taux d'élimination - K elim– reflète le taux d’élimination d’une substance du corps.

Demi-vie - t 1/2– reflète le temps nécessaire pour réduire la concentration d’une substance dans le plasma de 50 %

Exemple : la substance A est injectée dans une veine à la dose de 10 mg. Constante du taux d'élimination = 0,1/h. Après une heure, il restera 9 mg dans le plasma, après deux heures - 8,1 mg.

Liquidation - Cl T– la quantité de plasma sanguin débarrassée d’une substance par unité de temps.

Il existe une clairance rénale, hépatique et générale.

À concentration constante de la substance dans le plasma sanguin, la clairance rénale - Cl r est déterminée comme suit :

Cl = (V u x C u)/ C p [ml/min]

Où C u et C p sont respectivement la concentration de la substance dans l'urine et le plasma sanguin.

V u est le taux de production d'urine.

Garde au sol générale Cl T est déterminé par la formule : Cl T = V d x K el

La clairance totale indique quelle partie du volume de distribution est libérée par la substance par unité de temps.